Đồng hồ sinh học: SCN, ánh sáng và melatonin

Chương này hỏi bốn câu: đồng hồ sinh học trung tâm của người nằm ở đâu và chúng ta thực sự biết gì về cấu trúc của nó; đồng hồ ấy tự chạy với chu kỳ bao nhiêu; nó nhận ánh sáng qua kênh nào; và nó phát tín hiệu "đêm" ra cơ thể bằng đường nào. Kết luận chính: đo bằng giao thức tách pha cưỡng bức, chu kỳ nội sinh của người chỉ dài hơn 24 giờ một chút (khoảng 24,2 giờ), không phải 25 giờ như con số cũ vẫn lưu hành. Ở người trẻ, ánh sáng buổi tối ở mức đèn phòng đã đủ làm melatonin khởi phát muộn đi, và độ nhạy với ánh sáng buổi tối khác nhau hơn 50 lần giữa các cá nhân. Ngược lại, một số con số giải phẫu tưởng như cơ bản — số neuron và thể tích của nhân trên giao thoa thị ở người — chúng tôi chưa tìm được từ nguồn gốc kiểm chứng được, và chương sẽ chỉ rõ những chỗ đó thay vì lấp bằng con số trôi nổi.

Nhân trên giao thoa thị ở người: biết chắc ít hơn ta tưởng#

Nhân trên giao thoa thị (suprachiasmatic nucleus, SCN) là cặp nhân nhỏ ở hạ đồi bụng, ngay trên giao thoa thị giác. Con số "khoảng 10.000 neuron" hay gặp có nguồn: một tổng quan về gen đồng hồ mô tả SCN là một cụm khoảng 10.000 neuron không đồng nhất ở hạ đồi bụng (Cox và Takahashi, 2019). Nhưng đó là con số khái quát cho động vật có vú, không phải số đếm trên não người. Chúng tôi chưa tìm được số đếm lập thể toàn nhân SCN người, hay thể tích tính bằng milimét khối, từ một nguồn gốc mở và đối chiếu được. Điều chúng tôi kiểm được chủ yếu là các nhận định định tính từ nghiên cứu hình thái học định lượng (morphometry) trên não người sau tử vong.

Kích thước, giới tính và tuổi#

Ở nữ, thể tích SCN giảm liên tục theo tuổi, và theo nhóm tác giả, sự giảm này chủ yếu do mất tế bào chứ không do từng tế bào teo nhỏ (Hofman và cs., 1988). Cũng trong nghiên cứu đó, các thông số đo của SCN không khác nhau giữa hai giới, ngoại trừ hình dạng của nhân — tức SCN người có lưỡng hình giới tính về hình dạng nhưng không về kích thước đo được (Hofman và cs., 1988). Nhóm tác giả còn nhận xét SCN người nhỏ tương đối so với các nhân hạ đồi khác, khi so với chuột cống. Tóm tắt không nêu số não, thể tích hay số tế bào.

Tổng quan của cùng nhóm về hạ đồi người ghi nhận thêm rằng số neuron vasopressin (AVP) của SCN giảm trong lão hoá bình thường, và giảm rõ hơn trong bệnh Alzheimer (Swaab và cs., 1993).

Phân vùng hoá học thần kinh#

SCN người không đồng nhất: có tiểu vùng chứa AVP, tiểu vùng chứa VIP (vasoactive intestinal polypeptide) và các neuron chứa neurotensin. Một nghiên cứu ở người cao tuổi sa sút trí tuệ giai đoạn cuối gợi ý rằng các phân quần thể này gắn với những đặc tính khác nhau của nhịp: mất neuron neurotensin của SCN đi kèm giảm biên độ nhịp hoạt động và nhịp nhiệt độ lõi, còn mất neuron vasopressin đi kèm nhịp hoạt động bị phân mảnh nhưng không giảm biên độ (Harper và cs., 2008). Cần đọc kết quả này đúng tầm của nó: nhịp được ghi ở 19 bệnh nhân nam sa sút trí tuệ giai đoạn cuối và 8 người cao tuổi bình thường, mô được so với 8 ca đối chứng; neuron được đếm trên một ô vuông cạnh 0,1 mm ở vùng mật độ tế bào cao nhất của mỗi tiêu bản, không phải đếm lập thể toàn nhân. Đây là liên quan quan sát được, không phải quan hệ nhân quả.

Vì sao các con số về SCN người khó so với nhau#

Phương pháp xử lý mô ảnh hưởng mạnh tới số đếm. Khi mô não người được tiền xử lý bằng vi sóng (microwave) trước khi nhuộm hoá mô miễn dịch, cả thể tích lẫn số neuron đếm được của tiểu vùng AVP và tiểu vùng VIP đều tăng (Zhou và cs., 1996). Hệ quả: số neuron SCN người từ các nghiên cứu dùng quy trình nhuộm khác nhau không so trực tiếp được.

Chu kỳ nội sinh và bộ máy phân tử của đồng hồ#

Đo chu kỳ nội sinh: tách pha cưỡng bức#

Ở người sống, ta chỉ thấy các "kim" của đồng hồ như nhịp nhiệt độ lõi hay melatonin, và các kim này bị hành vi lẫn ánh sáng kéo lệch. Giao thức tách pha cưỡng bức (forced desynchrony) giải quyết bằng cách cho người tham gia sống trong phòng thí nghiệm ánh sáng mờ theo một "ngày" dài hoặc ngắn khác xa 24 giờ, tới mức đồng hồ nội sinh không bắt nhịp theo được. Lịch ngủ–thức trải đều lên mọi pha của đồng hồ, ảnh hưởng của hành vi bị trung bình hoá, và chu kỳ riêng lộ ra.

Bằng cách này, chu kỳ nội sinh của đồng hồ người đo được trung bình 24,18 giờ, như nhau ở nhóm trẻ và nhóm cao tuổi khoẻ mạnh, với phân bố được mô tả là rất hẹp (Czeisler và cs., 1999). Gộp dữ liệu tách pha cưỡng bức của 157 người (52 nữ, 105 nam, 18–74 tuổi), chu kỳ trung bình là 24,15 ± 0,2 giờ, tức 24 giờ 9 phút ± 12 phút (Duffy và cs., 2011).

Con số "25 giờ" đến từ đâu#

Các thí nghiệm cũ, trong đó người tham gia sống tách khỏi tín hiệu giờ giấc, cho nhịp nhiệt độ cơ thể có chu kỳ trung bình khoảng 25 giờ. Nghiên cứu năm 1999 cho thấy chu kỳ thực gần 24 giờ hơn nhiều (Czeisler và cs., 1999). Theo nhóm tác giả, lý do là trong các thí nghiệm cũ người tham gia vẫn tiếp xúc mức ánh sáng đủ để làm sai ước tính chu kỳ. SL Nói cách khác, chính ánh sáng trong phòng thí nghiệm đã tác động lên đồng hồ đang được đo — điều mà giao thức tách pha cưỡng bức trong ánh sáng mờ được thiết kế để tránh.

Khác biệt giới#

Trong dữ liệu gộp nói trên, chu kỳ nội sinh của nữ ngắn hơn nam có ý nghĩa thống kê: 24,09 ± 0,2 giờ ở nữ so với 24,19 ± 0,2 giờ ở nam, chênh khoảng 6 phút mỗi chu kỳ. Tỉ lệ người có chu kỳ ngắn hơn 24,0 giờ ở nữ là 35%, ở nam là 14% (Duffy và cs., 2011). Nhóm tác giả gợi ý điều này có thể góp phần giải thích khác biệt giới về thời lượng ngủ và tỉ lệ mất ngủ — một giả thuyết, chưa được kiểm định.

Đồng hồ ngoại vi trong đĩa nuôi cấy#

Các mô ngoại vi cũng có đồng hồ riêng. Khi đo nhịp biểu hiện gen đồng hồ trên nguyên bào sợi da người nuôi cấy, chu kỳ trung bình là 24,5 giờ, độ lệch chuẩn 45 phút giữa các cá nhân, ở 19 người (Brown và cs., 2005). Giữa 19 người này, chu kỳ chênh nhau tối đa 4 giờ, trong khi các sinh thiết khác nhau của cùng một người cho giá trị trung bình rất ổn định (độ lệch chuẩn 6 phút) — tức chu kỳ của nguyên bào sợi là đặc điểm khá cố định của từng người. Nhưng đây là đồng hồ ngoại vi đo in vitro, không đồng nhất với chu kỳ của đồng hồ trung tâm.

SL Vì chu kỳ nội sinh của phần lớn người dài hơn 24 giờ một chút, nếu không có tín hiệu ngoài, giờ "đêm sinh học" sẽ trôi muộn dần mỗi ngày; ánh sáng là tín hiệu chính kéo đồng hồ về khớp với ngày Trái Đất.

Vòng phản hồi phân tử#

Ở mức tế bào, đồng hồ là một vòng phản hồi phiên mã–dịch mã. Hai protein CLOCK và BMAL1 có miền bHLH cho phép chúng gắn trực tiếp vào các yếu tố điều hoà E-box trên DNA để hoạt hoá phiên mã; trong số gen được hoạt hoá có các gen mã hoá protein ức chế PER và CRY. PER và CRY bắt cặp với nhau rồi đi vào nhân, ức chế chính hoạt động của CLOCK/BMAL1 — vòng khép lại (Cox và Takahashi, 2019). Một vòng phụ làm ổn định nhịp: CLOCK/BMAL1 hoạt hoá phiên mã các thụ thể nhân REV-ERBα và REV-ERBβ; REV-ERB cạnh tranh với ROR tại vị trí gắn trên gen Bmal1, REV-ERB điều hoà âm còn ROR điều hoà dương (Cox và Takahashi, 2019).

SCN đồng bộ hoá các đồng hồ ngoại vi; ở gan chuột có khoảng 3.000 gen mà vị trí gắn BMAL1 thay đổi theo ngày đêm (dữ liệu chuột, không áp trực tiếp cho người). Tín hiệu từ SCN không cần thiết để duy trì nhịp bên trong từng mô — SCN giữ cho các mô cùng pha chứ không phải nguồn tạo nhịp duy nhất (Cox và Takahashi, 2019).

Đột biến gen đồng hồ ở người#

Ở người, vai trò của bộ máy này thấy rõ qua các dòng họ có giờ ngủ bất thường. Hội chứng pha ngủ sớm có tính gia đình (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS) được mô tả ở 3 dòng họ, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thấm cao, kèm chu kỳ nội sinh rất ngắn; tóm tắt không cho giá trị chu kỳ cụ thể (Jones và cs., 1999). Ở một dòng họ FASPS, nguyên nhân là đột biến serine thành glycine trong vùng gắn casein kinase Iε của gen PER2 người, làm nhịp ngủ, nhịp nhiệt độ và nhịp melatonin sớm khoảng 4 giờ (Toh và cs., 2001).

Theo chiều ngược lại, một biến thể trội ở gen CRY1 gây rối loạn pha ngủ muộn có tính gia đình; alen này có tần suất tới 0,6% và kéo dài chu kỳ của nhịp phân tử; người mang alen có giấc ngủ muộn và/hoặc phân mảnh (Patke và cs., 2017).

Võng mạc nói với đồng hồ: ipRGC và melanopsin#

Một lớp tế bào hạch tự nhạy sáng#

Kênh chính cho các tác động không tạo hình ảnh của ánh sáng là một lớp neuron võng mạc chuyên biệt — tế bào hạch võng mạc tự nhạy sáng (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGC) — mang sắc tố melanopsin, nhạy cực đại với một vùng phổ khác với sắc tố của tế bào nón (Brown và cs., 2022).

Bằng chứng giải phẫu trực tiếp ở người cho đường võng mạc–hạ đồi (retinohypothalamic tract) đến từ mắt của 17 người hiến và 2 hạ đồi: melanopsin đồng định vị với PACAP trong tế bào hạch, và các sợi chứa PACAP dường như phân bố vào phần nhận tín hiệu võng mạc của SCN (Hannibal và cs., 2004). Cùng nghiên cứu ghi nhận ipRGC vẫn được bảo tồn ở võng mạc của người mù có thoái hoá võng mạc nặng (tóm tắt không nêu số người mù).

Có bao nhiêu ipRGC ở người#

Đếm toàn bộ trên võng mạc người cho khoảng 7.283 ± 237 ipRGC mỗi võng mạc, chiếm 0,63–0,75% tổng số tế bào hạch võng mạc (Hannibal và cs., 2017). Cách đếm là toàn bộ, nhưng chỉ trên 2 võng mạc (1 nam, 1 nữ). Nghiên cứu trước của cùng nhóm ước tính tế bào chứa melanopsin chiếm khoảng 0,8% số tế bào hạch võng mạc (Hannibal và cs., 2004). Chênh lệch có thể do kháng thể và độ nhạy nhuộm, cách đếm (nghiên cứu năm 2017 đếm toàn bộ với kháng thể đầu N và đầu C; tóm tắt năm 2004 không nêu cách ước lượng), và cỡ mẫu rất nhỏ. Dù chọn con số nào, ipRGC chỉ là dưới một phần trăm số tế bào hạch.

Các phân loại ipRGC — và một mâu thuẫn#

Ở võng mạc người, nhóm Hannibal mô tả các phân loại M1, M1 lạc chỗ (displaced M1), M2, M4, cùng hai phân loại M1 khổng lồ (gigantic M1) và M1 lạc chỗ khổng lồ; rất ít tế bào M3 và không thấy M5; mật độ M4 cao nhất ở võng mạc phía mũi (Hannibal và cs., 2017). Một nghiên cứu khác trên 24 võng mạc lại cho phân bố khác: khoảng một nửa (51%) ipRGC nằm ở lớp tế bào hạch, trong đó M1 12%, M2 16%, M3 23%; nhóm M1 lạc chỗ ở lớp nhân trong chiếm 49% (Esquiva và cs., 2017). Hai nhóm không đồng ý về M3 — "rất ít" so với 23%. Khác biệt khả dĩ nằm ở tiêu chí phân loại theo phân tầng sợi nhánh, kháng thể, và tuổi người hiến (24 võng mạc từ 10 đến 81 tuổi so với mẫu rất nhỏ).

ipRGC giảm theo tuổi#

Trên 24 võng mạc người hiến từ 10 đến 81 tuổi, sau 70 tuổi số ipRGC thấp hơn 31% so với người 30–50 tuổi theo phần tóm tắt; phần Thảo luận của cùng bài nêu mức giảm khoảng 44% so với nhóm võng mạc trẻ nhất (Esquiva và cs., 2017). Hai con số khác nhau vì nhóm tham chiếu khác nhau. Ngoài số lượng, ở võng mạc người trên 50 tuổi, diện tích sợi nhánh của ipRGC giảm dần theo tuổi, với ít điểm phân nhánh và đầu tận sợi nhánh hơn (Esquiva và cs., 2017).

Ánh sáng, melatonin và độ nhạy khác nhau giữa người với người#

Phổ tác động: màu nào ức chế melatonin mạnh nhất#

Mức ức chế melatonin ban đêm là thước đo thuận tiện cho tín hiệu ánh sáng tới đồng hồ. Ở 72 người khoẻ (37 nữ, 35 nam; tuổi trung bình 24,5) qua 627 lần thử, phổ tác động (action spectrum) của ức chế melatonin ban đêm khớp với khuôn mẫu của một opsin duy nhất (R² = 0,91), và vùng 446–477 nm là vùng bước sóng hiệu lực nhất (Brainard và cs., 2001). Nhóm tác giả kết luận có một sắc tố quang mới gốc opsin trong mắt người, đỉnh hấp thụ khác với sắc tố của tế bào que và nón; đây là công trình đặt nền cho việc xác định melanopsin.

Đỉnh nhạy được báo cáo không trùng nhau giữa các nguồn. Ở người trẻ, đỉnh nhạy của ức chế melatonin là 484 nm, còn ở người 55–63 tuổi đỉnh dịch sang 494 nm (p = 0,008), trên 5 người trẻ (24–27 tuổi) và 8 người lớn tuổi (Najjar và cs., 2014). Đồng thuận chuyên gia năm 2022 dùng một phổ nhạy melanopsin có đỉnh ở 490 nm sau khi đã tính lọc trước võng mạc của một người quan sát 32 tuổi (Brown và cs., 2022). Con số "khoảng 480 nm" hay được nêu là đỉnh hấp thụ của melanopsin trước lọc thuỷ tinh thể; chúng tôi chưa mở được nguồn gốc của con số này.

Các giá trị khác nhau chủ yếu vì đo những thứ khác nhau: mức tham chiếu (giác mạc hay sau lọc trước võng mạc), lọc của thuỷ tinh thể tăng theo tuổi, cách khớp đường cong và số bước sóng được thử.

Thuỷ tinh thể lọc nhiều hơn theo tuổi — nhưng ức chế không giảm như dự báo#

Ở 480 nm, độ truyền qua thuỷ tinh thể của người lớn tuổi thấp hơn trung bình 42,3% so với người trẻ (đo trên 8 người trẻ tuổi trung bình 24,9 và 8 người lớn tuổi tuổi trung bình 61,4). Theo tính toán, mức giảm này lẽ ra làm ức chế melatonin giảm 34%; thực tế ức chế ở 480 nm không giảm ở người lớn tuổi (Najjar và cs., 2014). Nhóm tác giả đặt giả thuyết về một cơ chế bù trừ, nhưng giả thuyết này chưa được chứng minh, và cỡ mẫu nhỏ. Cùng với dữ liệu ipRGC giảm theo tuổi, đây là một câu đố mở.

Ánh sáng phòng đủ để dời nhịp melatonin#

Ở 116 người 18–30 tuổi, tiếp xúc ánh sáng phòng (dưới 200 lux) trong 8 giờ trước giờ ngủ, so với ánh sáng mờ (dưới 3 lux), làm melatonin khởi phát muộn hơn ở 99,0% người và rút ngắn thời gian tiết melatonin khoảng 90 phút (Gooley và cs., 2011). Khi ánh sáng phòng kéo dài vào giờ ngủ thường lệ, melatonin bị ức chế trên 50% ở 85% số lần thử (Gooley và cs., 2011).

ED50: độ nhạy khác nhau hơn 50 lần#

Ở 55 người 18–30 tuổi, liều ánh sáng buổi tối gây ức chế melatonin 50% (ED50) ở mức nhóm là 24,60 lux; ở mức trung bình nhóm, ánh sáng 30 lux đã ức chế melatonin trên 50% (Phillips và cs., 2019). Điểm đáng chú ý nhất là độ phân tán: ED50 của từng cá nhân trải từ 6 lux ở người nhạy nhất tới 350 lux ở người kém nhạy nhất, tức độ nhạy với ánh sáng buổi tối khác nhau hơn 50 lần. Bốn người nhạy nhất bị ức chế melatonin trên 50% chỉ với ánh sáng đọc sách mờ 10 lux. Không yếu tố nào nhóm tác giả khảo sát, kể cả tuổi và giới, giải thích được sự phân tán này.

SL Hệ quả mà chúng tôi rút ra: một mức ánh sáng buổi tối "không sao" với người này có thể đủ để dời nhịp ở người khác, và không có cách đoán trước từ tuổi hay giới.

Đồng thuận chuyên gia 2022#

Đồng thuận chuyên gia năm 2022 đưa ra khuyến nghị ánh sáng trong nhà, dùng đại lượng melanopic EDI (melanopic equivalent daylight illuminance — độ rọi tương đương ánh sáng ban ngày tính theo độ nhạy của melanopsin), đo tại mắt (Brown và cs., 2022):

• Ban ngày: tối thiểu 250 lux melanopic EDI, đo ở mặt phẳng đứng tại mắt.
• Buổi tối, bắt đầu ít nhất 3 giờ trước giờ ngủ: tối đa 10 lux.
• Trong môi trường ngủ: tối đa 1 lux; nếu ban đêm cần nhìn để hoạt động, tối đa 10 lux.

Đây là khuyến nghị đồng thuận, không phải kết quả một thử nghiệm, và áp dụng cho người trưởng thành khoẻ mạnh. SL Lưu ý đơn vị: melanopic EDI là đại lượng tính theo phổ ánh sáng, nên con số đọc trên máy đo lux thông thường không thay thế trực tiếp được cho nó.

Từ SCN tới tuyến tùng: tín hiệu đêm đi đường vòng#

Một đường dẫn qua tuỷ sống#

Theo mô tả trong một tổng quan, đường dẫn điều khiển tổng hợp melatonin đi từ nhân cạnh não thất (paraventricular nucleus, PVN) của hạ đồi, qua neuron tiền hạch ở các đốt tuỷ ngực trên, tới neuron hậu hạch ở hạch cổ trên (superior cervical ganglion), rồi ngược lên tuyến tùng; tại đây noradrenaline từ đầu tận giao cảm tác động lên thụ thể beta và alpha của tế bào tuyến tùng (Amaral và Cipolla-Neto, 2018). Chặng đầu từ SCN tới PVN và chi tiết giải phẫu của từng chặng chủ yếu được mô tả từ động vật; chúng tôi chưa tìm được bằng chứng truy vết giải phẫu trên người.

Bằng chứng chức năng ở người cho thấy đường dẫn này thực sự đi qua tuỷ sống. Ở 3 người liệt tứ chi do tổn thương hoàn toàn tuỷ cổ thấp — SL tức, theo sơ đồ giải phẫu trên, chặng đi xuống tuỷ ngực bị cắt — không phát hiện được sản xuất melatonin, trong khi 2 người liệt hai chi dưới có melatonin với biên độ và thời điểm bình thường (Zeitzer và cs., 2000). Ở 3 người liệt tứ chi này, nhịp cortisol và TSH vẫn mạnh và đúng thời điểm, gợi ý rằng, ít nhất ở họ, mất melatonin không làm rối loạn nhịp các hormone này. Cỡ mẫu chỉ 5 người.

SL Đặt các dữ kiện cạnh nhau, ta có chuỗi: ánh sáng → ipRGC → đường võng mạc–hạ đồi → SCN → (PVN → tuỷ ngực trên → hạch cổ trên) → tuyến tùng → melatonin. Phần trong ngoặc ở người mới có bằng chứng chức năng, chưa có truy vết giải phẫu.

Khi nào melatonin bắt đầu: DLMO#

Thời điểm khởi phát tiết melatonin trong ánh sáng mờ (dim light melatonin onset, DLMO) là một chỉ dấu pha đồng hồ thường dùng ở người. Một tổng hợp lớn gom DLMO nước bọt của 3.579 người thuộc 121 nghiên cứu và DLMO huyết tương của 818 người khoẻ thuộc 31 nghiên cứu, tuổi từ 3 đến 73 (Kennaway, 2023). Kết quả chính:

• Ở người 20–29 tuổi, DLMO nước bọt trung bình có trọng số là 21,59 giờ theo giờ thập phân, khoảng 21 giờ 35 phút (66 nghiên cứu, 1.875 người).
• Từ đầu thời thơ ấu tới cuối tuổi vị thành niên, DLMO muộn dần khoảng 2 giờ 38 phút; từ khoảng 25 tới 75 tuổi, DLMO sớm dần khoảng 1 giờ 20 phút.
• Không có khác biệt giới tính về DLMO. DLMO tương quan với điểm thang sáng–tối MEQ (p < 0,001; 53 bài, 1.749 người): người thiên về buổi tối có DLMO muộn hơn.
• Phương pháp định lượng melatonin và cách tính DLMO ít ảnh hưởng tới giá trị thu được — "ít" là đánh giá về độ lớn; phần Kết quả vẫn ghi khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các phương pháp định lượng.

SL DLMO không khác theo giới dù chu kỳ nội sinh của nữ ngắn hơn khoảng 6 phút (Duffy và cs., 2011); pha và tốc độ của đồng hồ là hai đại lượng khác nhau, và chênh lệch nhỏ như vậy có thể không hiện ra trong dữ liệu pha gộp.

Melatonin có giảm theo tuổi không — một mâu thuẫn thật#

• Trong giao thức constant routine (giữ điều kiện cố định để bóc tách nhịp nội sinh), so 34 người cao tuổi khoẻ, không dùng thuốc (20 nữ, 14 nam; 65–81 tuổi) với 98 nam thanh niên khoẻ (18–30 tuổi), không phát hiện khác biệt có ý nghĩa về biên độ nội sinh của nhịp melatonin, và thời lượng tiết gần như nhau: 9,3 so với 9,1 giờ (P = 0,43) (Zeitzer và cs., 1999). Nhóm tác giả kết luận mệnh đề "melatonin giảm theo tuổi" không được dữ liệu của họ ủng hộ.
• Một tổng quan hệ thống 19 nghiên cứu ở người cao tuổi khoẻ mạnh thấy đỉnh melatonin thường lúc 2–3 giờ sáng, nồng độ đỉnh dao động rất rộng giữa các nghiên cứu, từ 11,2 đến 91,3 pg/mL. Ở các nghiên cứu có tuổi trung bình 65–70, đỉnh là 49,3 pg/mL; ở các nghiên cứu có tuổi trung bình từ 75 trở lên, đỉnh là 27,8 pg/mL (p < 0,001); nhưng tổng lượng melatonin 24 giờ dường như không đổi khi lão hoá khoẻ mạnh (Scholtens và cs., 2016).
• Một tổng quan hệ thống khác gồm 23 nghiên cứu (máu/huyết tương, tuổi trung bình trên 65) thấy đỉnh đêm lúc 3 giờ sáng; ở người trên 75 tuổi mức melatonin đêm có thể thấp hơn; người sống ở cơ sở chăm sóc có đỉnh đêm thấp hơn và mức ban ngày cao hơn (Godfrey và cs., 2022).
• Một tổng quan tường thuật về tuyến tùng coi mức melatonin thấp là một dấu ấn sinh học của lão hoá và nêu sản xuất melatonin giảm theo tuổi ở phần lớn động vật có xương sống (Tan và cs., 2018) — một phát biểu khái quát, không phải số đo trên người.

Các lý do khả dĩ SL: tiêu chí chọn "người khoẻ" (nghiên cứu constant routine chọn lọc rất kỹ và loại người dùng thuốc), ánh sáng môi trường và thuốc dùng kèm ở các nghiên cứu khác, nhóm tuổi (65–81 so với từ 75 trở lên), mẫu máu so với nước tiểu, và vôi hoá tuyến tùng tăng theo tuổi. SL Cách đọc thận trọng nhất: lão hoá khoẻ mạnh tự nó không nhất thiết làm mất melatonin, nhưng ở nhóm già hơn và người sống trong cơ sở chăm sóc, đỉnh đêm thường thấp hơn. Chúng tôi cũng chưa tìm được số đo nồng độ melatonin đêm ở người trẻ từ nguồn gốc để làm mốc so sánh.

Vôi hoá tuyến tùng#

Tuyến tùng người nặng trung bình khoảng 150 mg (Tan và cs., 2018). Vôi hoá tuyến tùng rất thường gặp, và tỉ lệ được báo cáo dao động theo mẫu:

Tất cả là số liệu thứ cấp qua một tổng quan, không nêu phương tiện hình ảnh cho các con số 70–72% và 83%. Chênh lệch giữa 62%, 70–72% và 83% có thể do phân bố tuổi, phương tiện hình ảnh và ngưỡng phát hiện. Vôi hoá cũng gặp ở trẻ sơ sinh. Chúng tôi chưa tìm được số liệu cho người Việt Nam hoặc Đông Nam Á.

Vôi hoá có liên quan tới melatonin không? Nồng độ melatonin trong huyết thanh, nước bọt và nước tiểu tương quan nghịch với kích thước phần vôi hoá và tương quan thuận với phần mô tuyến tùng chưa vôi hoá (Tan và cs., 2018). Đây là tương quan, không tự chứng minh quan hệ nhân quả.

Nồng độ melatonin trong dịch não tuỷ sau tử vong của bệnh nhân Alzheimer chỉ bằng 20% so với người không mắc bệnh (số liệu thứ cấp qua tổng quan) (Tan và cs., 2018). Trên CT ở 279 bệnh nhân phòng khám trí nhớ (155 Alzheimer, 25 sa sút khác, 33 suy giảm nhận thức nhẹ, 66 trầm cảm) và 37 người đối chứng cùng tuổi, mức độ vôi hoá tuyến tùng ở bệnh nhân Alzheimer trung bình 76,2% (SD 26,6), cao hơn đối chứng 64,5% (SD 30,6; p = 0,021); diện tích mô tuyến tùng chưa vôi hoá ở bệnh nhân Alzheimer là 0,15 cm² (SD 0,24), nhỏ hơn đối chứng 0,25 cm² (SD 0,31; p = 0,027) (Mahlberg và cs., 2008). Độ lệch chuẩn lớn cho thấy hai nhóm chồng lấn nhiều; đây là khác biệt trung bình nhóm, không dùng để chẩn đoán từng người. Cùng với dữ kiện số neuron AVP của SCN giảm mạnh hơn trong Alzheimer (Swaab và cs., 1993), SL các kết quả này gợi ý cả đồng hồ lẫn tuyến tùng đều bị ảnh hưởng trong bệnh, nhưng chưa cho biết cái nào đi trước.

Điều chưa biết#

• Số neuron và thể tích SCN người. Chúng tôi chưa mở được toàn văn các nghiên cứu đếm lập thể kinh điển của nhóm Amsterdam về SCN người (số neuron toàn nhân, số neuron VIP và AVP, thể tích). Con số 10.000 neuron duy nhất kiểm được là con số khái quát cho động vật có vú. Một nghiên cứu về neuron VIP của SCN và nhịp nghỉ–hoạt động ở người cao tuổi mới chỉ đọc được thông tin trích dẫn.
• Đường SCN → PVN → cột trung gian bên → hạch cổ trên → tuyến tùng ở người. Chúng tôi chưa tìm được bằng chứng truy vết giải phẫu trên người; mô tả chi tiết đến từ động vật, bằng chứng chức năng ở người đến từ một nhóm nhỏ người liệt tứ chi.
• Đỉnh phổ ức chế melatonin. Phổ tác động của Thapan, Arendt và Skene, thường được trích dẫn, chúng tôi chưa mở được; nguồn gốc con số "khoảng 480 nm" cũng chưa kiểm được.
• Melatonin đêm ở người trẻ. Chúng tôi chưa tìm được số đo nồng độ (pg/mL) mở được từ nguồn gốc; chỉ có số liệu ở người cao tuổi.
• ipRGC trong bệnh Alzheimer. Một nghiên cứu về mất ipRGC ở bệnh nhân Alzheimer (La Morgia và cs.) chúng tôi chỉ đọc được phần phương pháp, chưa đọc được kết quả.
• Đột biến gen đồng hồ. Với đột biến PER2 và biến thể CRY1, các tóm tắt không cho số người mang đột biến, chu kỳ nội sinh đo được hay giờ ngủ cụ thể; cần toàn văn.
• Người Việt Nam. Chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào đo DLMO, chu kỳ nội sinh hay tỉ lệ vôi hoá tuyến tùng trên người Việt.