Can thiệp cho mất ngủ: các hướng dẫn nói gì

Chương này thuật lại các hướng dẫn lâm sàng chính về can thiệp cho rối loạn mất ngủ mạn tính ở người lớn — của Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (American Academy of Sleep Medicine, AASM), Hội Bác sĩ Hoa Kỳ (ACP) và Hội Nghiên cứu Giấc ngủ châu Âu (European Sleep Research Society, ESRS) — cùng các phân tích gộp đứng sau chúng. Kết luận chính: cả ba hướng dẫn đều đặt liệu pháp nhận thức – hành vi cho mất ngủ (cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I) ở vị trí đầu; hiệu ứng của CBT-I lớn nhất trên mức độ nặng mất ngủ và các chỉ số thời gian thức, nhỏ trên tổng thời gian ngủ, giảm dần theo thời gian nhưng, so với nhóm chứng không hoạt động, còn có ý nghĩa đến 12 tháng. Vệ sinh giấc ngủ dùng đơn lẻ bị AASM khuyến nghị có điều kiện là không dùng. Với thuốc, mọi khuyến nghị trong hướng dẫn AASM 2017 đều ở mức yếu, và melatonin là điểm AASM và ESRS khác nhau rõ nhất.

Lưu ý: chương này thuật lại hướng dẫn và thử nghiệm, không phải lời khuyên y tế cho cá nhân; chúng tôi không nêu liều thuốc.

Ba hướng dẫn và cách chúng xếp mức khuyến nghị#

Trước khi đọc các khuyến nghị, cần hiểu rằng mỗi tổ chức dùng một thang khác nhau. AASM dùng hệ thống GRADE với hai mức: mạnh (strong) và có điều kiện (conditional, trong hướng dẫn thuốc năm 2017 gọi là yếu — weak). Khuyến nghị mạnh nghĩa là hội đồng tin rằng hầu hết người bệnh được thông tin đầy đủ sẽ chọn như vậy; khuyến nghị có điều kiện nghĩa là lựa chọn phụ thuộc nhiều vào hoàn cảnh và mong muốn của từng người. ACP cũng dùng hai mức mạnh và yếu kèm chất lượng bằng chứng. ESRS dùng các mức chữ cái A, B…, trong đó A là mức cao nhất. Vì vậy "mức A" của ESRS và "mạnh" của AASM không phải cùng một thước đo, dù đều chỉ mức tin cậy cao.

Hướng dẫn AASM 2021 về can thiệp hành vi và tâm lý dựa trên một tổng quan hệ thống sàng lọc 1.244 nghiên cứu, trong đó 124 đạt tiêu chí và 89 cung cấp dữ liệu phân tích (Edinger và cs., 2021). Chúng tôi không đọc được các giá trị chênh lệch trung bình trong toàn văn tổng quan này; vì vậy cỡ hiệu ứng trong chương lấy từ các phân tích gộp độc lập.

CBT-I và từng thành phần#

Các hướng dẫn trong chương này viết cho người làm lâm sàng. Chúng tôi mô tả chúng để người đọc hiểu bằng chứng, không phải để thay một quy trình được thực hiện cùng người có chuyên môn.

CBT-I không phải một kỹ thuật mà là một gói gồm nhiều thành phần. Các thành phần chính, mô tả theo nghĩa khái niệm:

• Kiểm soát kích thích (stimulus control): gắn lại giường với giấc ngủ, bằng cách chỉ lên giường khi buồn ngủ và rời giường khi không ngủ được, để phá vỡ mối liên kết "giường = thức và lo lắng".
• Hạn chế giấc ngủ (sleep restriction therapy): thu hẹp thời gian nằm trên giường cho gần với thời gian ngủ thực tế, để tăng áp lực ngủ và làm giấc ngủ liền mạch hơn, rồi nới dần.
• Liệu pháp thư giãn (relaxation therapy): các kỹ thuật giảm căng thẳng cơ thể và tâm trí trước khi ngủ.
• Liệu pháp nhận thức (cognitive therapy): nhận diện và điều chỉnh những niềm tin, lo âu về giấc ngủ (ví dụ "nếu không ngủ đủ tám tiếng, mai tôi sẽ không làm được gì").
• Giáo dục vệ sinh giấc ngủ (sleep hygiene education): thông tin về thói quen và môi trường ngủ.

Theo hướng dẫn AASM 2021, CBT-I đa thành phần được khuyến nghị mạnh cho rối loạn mất ngủ mạn tính ở người lớn, dựa trên bằng chứng chất lượng trung bình từ 49 nghiên cứu (trong 66 RCT được xác định) (Edinger và cs., 2021). Các thành phần dùng riêng lẻ được xếp thấp hơn:

Nguồn của bảng: hướng dẫn AASM 2021 (Edinger và cs., 2021). Liệu pháp nhận thức không bị đánh giá là kém; AASM không đưa khuyến nghị vì có ít hơn 3 nghiên cứu đạt tiêu chí — đây là thiếu dữ liệu, không phải bằng chứng âm tính.

Hai hướng dẫn còn lại đi cùng chiều. ACP 2016 khuyến nghị mạnh (bằng chứng chất lượng trung bình) CBT-I là lựa chọn ban đầu cho mọi người lớn có rối loạn mất ngủ mạn tính (Qaseem và cs., 2016). ESRS 2023 khuyến nghị CBT-I là lựa chọn đầu tay cho mất ngủ mạn tính ở người lớn mọi lứa tuổi (mức A), áp dụng trực tiếp hoặc dạng số (mức A) (Riemann và cs., 2023).

Cỡ hiệu ứng: lớn ở đâu, nhỏ ở đâu, kéo dài bao lâu#

Ngay sau can thiệp#

Phân tích gộp của Trauer và cộng sự năm 2015 gồm 20 nghiên cứu với 1.162 người (64% nữ; tuổi trung bình 56), số liệu lấy từ nhật ký giấc ngủ. So với nhóm chứng, sau CBT-I:

• thời gian vào giấc (sleep onset latency, SOL) giảm 19,03 phút (KTC 95% 14,12–23,93) (Trauer và cs., 2015);
• thời gian thức sau khi vào giấc (wake after sleep onset, WASO) giảm 26,00 phút (KTC 95% 15,48–36,52) (Trauer và cs., 2015);
• hiệu suất giấc ngủ (sleep efficiency, SE) tăng 9,91 điểm phần trăm (KTC 95% 8,09–11,73) (Trauer và cs., 2015);
• tổng thời gian ngủ (total sleep time, TST) chỉ tăng 7,61 phút, không có ý nghĩa thống kê (KTC 95% −0,51 đến 15,74) (Trauer và cs., 2015).

Phân tích gộp lớn hơn của van Straten và cộng sự năm 2018 gồm 87 RCT, 118 can thiệp, 3.724 người được can thiệp so với 2.579 đối chứng. Cỡ hiệu ứng (Hedges g) lớn nhất trên mức độ nặng mất ngủ ISI (g = 0,98), tiếp theo là hiệu suất giấc ngủ (g = 0,71), WASO (g = 0,63), SOL (g = 0,57), chất lượng giấc ngủ (g = 0,40) và số lần thức (g = 0,29) (van Straten và cs., 2018); nhỏ nhất là trên tổng thời gian ngủ (g = 0,16) (van Straten và cs., 2018). Can thiệp trực tiếp từ 4 buổi trở lên có vẻ hiệu quả hơn can thiệp tự hướng dẫn (van Straten và cs., 2018).

Theo quy ước thông dụng của Cohen để đọc cỡ hiệu ứng chuẩn hoá, hiệu ứng trên ISI thuộc loại lớn còn hiệu ứng trên TST thuộc loại nhỏ — đây là cách đọc của chúng tôi, không phải phân loại do tác giả đưa ra.

Theo thời gian#

Phân tích gộp hiệu quả dài hạn của van der Zweerde và cộng sự năm 2019 (30 RCT, 29 trong phân tích chính) so CBT-I với nhóm chứng không hoạt động ở các mốc 3, 6 và 12 tháng:

Nguồn: (van der Zweerde và cs., 2019). Tác giả kết luận hiệu ứng giảm dần nhưng vẫn có ý nghĩa lâm sàng đến 1 năm. Lưu ý rằng các con số này đến từ một tập thử nghiệm khác với các phân tích gộp "ngay sau can thiệp" ở trên, nên không nên trừ trực tiếp hai nhóm con số cho nhau để suy ra mức giảm theo thời gian.

Mâu thuẫn: CBT-I có làm tăng tổng thời gian ngủ không?#

Ba nguồn cho ba câu trả lời. Trauer 2015: TST tăng 7,61 phút, không có ý nghĩa (Trauer và cs., 2015). Van Straten 2018: g = 0,16, nhỏ nhất trong các chỉ số (van Straten và cs., 2018). Seyffert 2016 (CBT-I qua internet, mục sau): TST tăng 20 phút, có ý nghĩa (Seyffert và cs., 2016). Các giải thích khả dĩ gồm: thời điểm đo (hạn chế giấc ngủ chủ động làm giảm thời gian nằm trên giường lúc đầu, nên TST ngay sau can thiệp có thể chưa tăng), tập hợp thử nghiệm khác nhau, loại nhóm chứng (chờ hay hoạt động), và việc đo bằng nhật ký. Điểm chung của cả ba: tác dụng lớn nhất của CBT-I nằm ở ISI, SOL, WASO và SE, không phải ở số giờ ngủ.

CBT-I số#

CBT-I có thể được cung cấp qua chương trình trên internet hoặc ứng dụng, có hoặc không có hỗ trợ của người hướng dẫn. Phân tích gộp của Seyffert và cộng sự năm 2016 gồm 15 RCT với tổng 2.392 người (13 thử nghiệm gộp được):

• điểm ISI giảm 4,3 điểm so với nhóm chứng (−4,29; KTC 95% −7,12 đến −1,46) (Seyffert và cs., 2016);
• hiệu suất giấc ngủ, từ mức nền 72%, tăng thêm 7,2 điểm phần trăm (KTC 95% 5,13–9,32) (Seyffert và cs., 2016);
• SOL (nền trung bình 48 phút) giảm 11 phút (KTC 95% −16 đến −5) và WASO giảm 20 phút (KTC 95% −35 đến −6) (Seyffert và cs., 2016);
• tổng thời gian ngủ (nền 5,7 giờ) tăng 20 phút (KTC 95% 9–31; p = 0,004) (Seyffert và cs., 2016).

Câu hỏi quan trọng hơn là CBT-I số có tương đương CBT-I trực tiếp không. Trong phân tích gộp này, chỉ có 2 thử nghiệm so sánh trực tiếp hai hình thức, và không thấy khác biệt có ý nghĩa về hiệu suất giấc ngủ, tổng thời gian ngủ và ISI (Seyffert và cs., 2016). "Không thấy khác biệt" trong 2 thử nghiệm không đồng nghĩa với "đã chứng tỏ tương đương". Phân tích gộp của Zachariae và cộng sự năm 2016 (11 RCT, 1.460 người) cho Hedges's g sau can thiệp dao động 0,21–1,09 tuỳ biến số, nhìn chung duy trì ở thời điểm theo dõi 4–48 tuần; tác giả nhận xét cỡ hiệu ứng này tương đương với cỡ hiệu ứng đã báo cáo cho CBT-I trực tiếp trong y văn — một so sánh gián tiếp, không phải đối đầu (Zachariae và cs., 2016). ESRS 2023 xếp CBT-I dạng số ở mức A (Riemann và cs., 2023).

Vệ sinh giấc ngủ đơn lẻ và môi trường phòng ngủ#

"Vệ sinh giấc ngủ" — các lời khuyên về cà phê, rượu, màn hình, giờ giấc, phòng ngủ — là thứ người mất ngủ thường nhận được đầu tiên. Bằng chứng cho vệ sinh giấc ngủ khi dùng một mình là yếu, như các dữ kiện dưới đây cho thấy.

AASM 2021 khuyến nghị có điều kiện không dùng vệ sinh giấc ngủ như liệu pháp đơn thành phần cho mất ngủ mạn tính; chỉ xác định được 3 RCT, trong đó 2 RCT chất lượng thấp cho thay đổi có ý nghĩa lâm sàng (Edinger và cs., 2021). Phân tích gộp của Chung và cộng sự năm 2018 (13 RCT, 956 người) thấy giáo dục vệ sinh giấc ngủ đơn thuần có cải thiện trước–sau trong nhóm với cỡ hiệu ứng nhỏ đến trung bình trên biến nhật ký (0,28–0,40), nhưng không tìm được so sánh nào với giả dược hay không can thiệp (Chung và cs., 2018). So với CBT-I, vệ sinh giấc ngủ kém hơn với cỡ hiệu ứng giữa nhóm 0,44 cho SOL, 0,38 cho WASO, 0,53 cho SE, và 0,56 cho cả PSQI lẫn ISI (Chung và cs., 2018). Cải thiện trước–sau trong nhóm có thể một phần do thời gian và hồi quy về trung bình, nên không thể coi là hiệu quả riêng của can thiệp.

Về môi trường phòng ngủ, chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào đo trực tiếp nhiệt độ phòng, tiếng ồn hay ánh sáng trên nhóm bệnh nhân được chẩn đoán mất ngủ. Nghiên cứu gần nhất là một thí nghiệm của Raymann và cộng sự năm 2008, dùng bộ đồ điều nhiệt để thay đổi nhiệt độ da (không phải nhiệt độ phòng) ở người trẻ, người cao tuổi khoẻ mạnh và người cao tuổi mất ngủ: tăng nhiệt độ da chỉ 0,4°C, không đổi thân nhiệt lõi, làm giảm xác suất thức dậy sớm từ 0,58 xuống 0,04 và gần gấp đôi tỉ lệ giấc ngủ sóng chậm ở người cao tuổi (Raymann và cs., 2008). Tóm tắt không tách rõ con số 0,58 → 0,04 thuộc nhóm cao tuổi khoẻ hay nhóm mất ngủ. Ở Việt Nam, khảo sát PIHEP thấy dùng trà hoặc cà phê trong vòng 6 giờ trước khi ngủ liên quan với mất ngủ ở nhân viên y tế (aOR 2,10) (Duong-Quy và cs., 2026) — một liên hệ cắt ngang, không phải thử nghiệm can thiệp (xem chương 4).

Thuốc: nhóm và mức khuyến nghị#

Phần này chỉ thuật lại nhóm thuốc và mức khuyến nghị; không nêu liều, và không ngụ ý thuốc nào phù hợp với ai.

AASM 2017. Tất cả khuyến nghị trong hướng dẫn thuốc cho mất ngủ mạn tính người lớn đều ở mức yếu. Khuyến nghị yếu ủng hộ một số thuốc thuộc nhóm đối kháng thụ thể orexin (suvorexant — cho duy trì giấc ngủ), nhóm chủ vận thụ thể benzodiazepine "Z" (eszopiclone, zaleplon, zolpidem), benzodiazepine (triazolam, temazepam), chủ vận thụ thể melatonin (ramelteon — cho khởi phát giấc ngủ) và doxepin (cho duy trì) (Sateia và cs., 2017). Khuyến nghị yếu không dùng trazodone, tiagabine, diphenhydramine, melatonin, tryptophan và valerian cho mất ngủ khởi phát hoặc duy trì (Sateia và cs., 2017).

ACP 2016. Khuyến nghị yếu (bằng chứng chất lượng thấp) rằng bác sĩ dùng cách tiếp cận ra quyết định chung với bệnh nhân khi cân nhắc thêm thuốc ở người lớn mà CBT-I đơn thuần không đạt kết quả (Qaseem và cs., 2016). Như vậy ACP đặt thuốc ở vị trí sau CBT-I.

ESRS 2023. Benzodiazepine (A), chủ vận thụ thể benzodiazepine (A) và daridorexant (A) có thể dùng ngắn hạn (≤ 4 tuần); các thuốc đối kháng thụ thể orexin có thể dùng đến 3 tháng hoặc lâu hơn trong một số trường hợp (A) (Riemann và cs., 2023). Thuốc chống trầm cảm có tác dụng gây buồn ngủ ở liều thấp có thể dùng ngắn hạn (B); liệu pháp ánh sáng và tập luyện có thể hữu ích như biện pháp bổ trợ (B) (Riemann và cs., 2023). Kháng histamin, thuốc chống loạn thần, melatonin phóng thích nhanh, ramelteon và thảo dược không được khuyến nghị (A) (Riemann và cs., 2023).

Nguồn của bảng: (Sateia và cs., 2017; Riemann và cs., 2023). Ô "—" là chúng tôi không có dữ kiện về khuyến nghị ESRS cho doxepin. Ngoài melatonin, bảng cho thấy một khác biệt nữa: ramelteon được AASM 2017 khuyến nghị yếu ủng hộ nhưng ESRS 2023 xếp vào nhóm không khuyến nghị (A). Đây là quan sát của chúng tôi khi đặt hai dữ kiện cạnh nhau; chúng tôi chưa đọc được lập luận của ESRS cho riêng ramelteon.

Melatonin: AASM và ESRS khác nhau ở đâu#

Melatonin là chất được hỏi nhiều nhất, và hai hướng dẫn trả lời khác nhau. AASM 2017 khuyến nghị yếu không dùng melatonin cho mất ngủ khởi phát hay duy trì ở người lớn (Sateia và cs., 2017). ESRS 2023 thì chấp nhận melatonin phóng thích kéo dài (prolonged-release), dùng đến 3 tháng, ở bệnh nhân từ 55 tuổi (mức B), nhưng không khuyến nghị melatonin phóng thích nhanh (mức A) (Riemann và cs., 2023).

Đọc kỹ, về melatonin hai hướng dẫn chỉ thật sự khác nhau ở một điểm: dạng phóng thích kéo dài cho người từ 55 tuổi. Với melatonin phóng thích nhanh, cả hai đều không ủng hộ. Các lý do khả dĩ cho khác biệt còn lại: dạng bào chế, nhóm tuổi đích, hệ thống xếp mức khác nhau (GRADE của AASM so với hệ thống A/B của ESRS) và thời điểm tổng hợp bằng chứng cách nhau sáu năm.

Về độ lớn hiệu ứng, phân tích gộp của Ferracioli-Oda và cộng sự năm 2013 (19 nghiên cứu, 1.683 người) cho thấy so với giả dược, thời gian vào giấc giảm 7,06 phút (KTC 95% 4,37–9,75), tổng thời gian ngủ tăng 8,25 phút (1,74–14,75), chất lượng giấc ngủ SMD 0,22; chính tác giả gọi hiệu ứng là khiêm tốn (Ferracioli-Oda và cs., 2013). Phân tích này gộp 14 nghiên cứu mất ngủ, 4 nghiên cứu hội chứng trì hoãn pha ngủ và 1 nghiên cứu rối loạn hành vi giấc ngủ REM, ở cả người lớn và trẻ em, không tách riêng mất ngủ người lớn — nên nó không trả lời trực tiếp câu hỏi của hướng dẫn. Vai trò của melatonin trong các rối loạn nhịp thức–ngủ, nơi thời điểm dùng mới là yếu tố chính, được trình bày ở chương 6.

Điều chưa biết#

• Chênh lệch trung bình trong tổng quan AASM 2021. Các giá trị SOL, WASO, SE, ISI và tỉ lệ thuyên giảm trong tổng quan hệ thống đi kèm hướng dẫn chưa đọc được (trang toàn văn bị chặn); chương này dùng các phân tích gộp độc lập thay thế.
• CBT-I số so với CBT-I trực tiếp. Bằng chứng đối đầu chỉ có 2 thử nghiệm trong phân tích gộp đã đọc.
• Môi trường phòng ngủ ở người mất ngủ. Chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu đo nhiệt độ phòng, tiếng ồn hay ánh sáng trên nhóm được chẩn đoán mất ngủ; nghiên cứu duy nhất có nhóm mất ngủ thao tác nhiệt độ da bằng bộ đồ điều nhiệt.
• Hiệu quả sau 12 tháng. Dữ liệu dài hạn chúng tôi có dừng ở mốc 12 tháng.
• Lý do ESRS xếp ramelteon và melatonin phóng thích nhanh vào nhóm không khuyến nghị. Chúng tôi mới đọc tóm tắt hướng dẫn.
• Dữ liệu Việt Nam. Dữ liệu Việt Nam chúng tôi có trong lượt này chỉ là các khảo sát tỉ lệ ở nhân viên y tế; chúng tôi chưa thu thập thử nghiệm can thiệp nào cho mất ngủ ở người Việt.