Rối loạn nhịp thức–ngủ: khi đồng hồ sinh học lệch giờ

Chương này hỏi: khi đồng hồ sinh học bên trong lệch khỏi giờ giấc mà xã hội đòi hỏi, lúc nào sự lệch đó thành một rối loạn, đo nó bằng cách nào, và các hướng dẫn nói gì về can thiệp. Kết luận chính: tỉ lệ rối loạn trì hoãn pha thức–ngủ ở thanh thiếu niên là 3,3% trong một nghiên cứu dân số dùng bảng hỏi và 1,1% trong một mẫu trường học có đo khách quan, và từ 0,13% đến hơn 7% nếu tính cả các con số khác trong y văn, chủ yếu vì định nghĩa khác nhau; trong một mẫu phòng khám, chỉ 57% người được chẩn đoán có thời điểm tiết melatonin muộn thật sự. Hướng dẫn AASM 2015 cho các rối loạn nhịp nội sinh gần như toàn là khuyến nghị yếu, với một ngoại lệ mạnh: tránh thuốc thúc đẩy giấc ngủ ở người cao tuổi sa sút trí tuệ có nhịp thức–ngủ không đều. "Social jetlag" liên quan nhỏ với cân nặng trong dữ liệu quan sát, và các phân tích gộp không thống nhất về BMI.

Lưu ý: phần hướng dẫn chỉ thuật lại khuyến nghị, không phải lời khuyên y tế cá nhân; chúng tôi không nêu liều hay giờ dùng.

Pha nhịp sinh học và cách đo: DLMO#

Các rối loạn nhịp thức–ngủ nhịp sinh học (circadian rhythm sleep–wake disorders) có chung một đặc điểm: giấc ngủ tự nó có thể bình thường về cấu trúc và độ dài, nhưng xảy ra vào "sai giờ" so với lịch sống mong muốn hoặc bắt buộc. Về nguyên tắc, người bị trì hoãn pha nếu được ngủ theo giờ tự nhiên của mình — ví dụ từ khuya đến gần trưa — có thể ngủ đủ; vấn đề xuất hiện khi họ phải dậy sớm đi học hay đi làm.

Muốn biết giấc ngủ muộn là do đồng hồ sinh học muộn hay do thói quen, cần một chỉ dấu pha nhịp. Chỉ dấu được dùng nhiều nhất là thời điểm khởi phát tiết melatonin trong ánh sáng mờ (dim light melatonin onset, DLMO): lấy mẫu nước bọt hoặc máu nhiều lần vào buổi tối trong điều kiện ánh sáng yếu (vì ánh sáng ức chế melatonin), rồi xác định thời điểm nồng độ bắt đầu tăng. DLMO được dùng làm chỉ dấu pha của đồng hồ trung tâm ở nhân trên giao thoa thị (SCN). Khác với giờ đi ngủ, người ta không chủ động chọn được DLMO, dù nó vẫn chịu ảnh hưởng của lịch tiếp xúc ánh sáng — vốn gắn với giờ thức ngủ.

Giá trị thực hành của DLMO thể hiện rõ trong nghiên cứu của Murray và cộng sự năm 2017 trên 182 bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng trì hoãn pha ngủ (delayed sleep phase disorder, DSPD; 16–64 tuổi) có đo DLMO nước bọt. Chỉ 57% (103 người) được xếp là DSPD có lệch nhịp sinh học dựa trên DLMO; 43% còn lại không lệch nhịp (Murray và cs., 2017). DLMO ở nhóm có lệch nhịp muộn hơn 1,66 giờ so với nhóm không lệch (Murray và cs., 2017). Hai nhóm cũng khác nhau về khí sắc: triệu chứng trầm cảm trung bình–nặng gặp ở 14,0% nhóm lệch nhịp so với 3,8% nhóm không lệch, odds có ít nhất triệu chứng trầm cảm nhẹ cao gấp 4,31 lần (KTC 95% 1,75–10,64) (Murray và cs., 2017).

Hệ quả: một chẩn đoán dựa trên hành vi (giờ ngủ, giờ dậy) gộp chung hai nhóm người có cơ chế khác nhau. Chúng tôi chưa đọc được tiêu chí phân loại cụ thể dựa trên DLMO trong toàn văn, và chưa thu thập được giá trị DLMO tham chiếu ở người khoẻ hay khoảng cách bình thường giữa DLMO và giờ ngủ (phase angle).

Rối loạn trì hoãn pha thức–ngủ (DSWPD)#

Rối loạn trì hoãn pha thức–ngủ (delayed sleep–wake phase disorder, DSWPD; trước đây gọi là hội chứng trì hoãn pha ngủ, DSPS hay DSPD) được mô tả nhiều nhất ở tuổi thanh thiếu niên. Câu hỏi "bao nhiêu" lại là ví dụ điển hình về việc định nghĩa quyết định con số.

Nghiên cứu dân số ở Na Uy của Sivertsen và cộng sự năm 2013 khảo sát 9.338 thanh thiếu niên 16–19 tuổi (tuổi trung bình 17,0) bằng bảng hỏi, định nghĩa DSPS gồm lệch ≥ 1 giờ cả giờ ngủ và giờ dậy giữa ngày thường và cuối tuần, kèm khó ngủ ≥ 3 ngày/tuần và các tiêu chí khác. Tỉ lệ là 3,3%, cao hơn ở nữ (3,7%) so với nam (2,7%) (Sivertsen và cs., 2013). Hơn một nửa số thanh thiếu niên có DSPS đồng thời đạt tiêu chuẩn mất ngủ (53,8% ở nam, 57,1% ở nữ), và DSPS liên quan với nghỉ học (OR hiệu chỉnh 3,22 ở nam, 1,87 ở nữ) (Sivertsen và cs., 2013).

Ở một mẫu trường học tại Úc (374 học sinh, tuổi trung bình 15,6), Lovato và cộng sự dùng nhật ký giấc ngủ 7 ngày và actigraphy: chỉ 1,1% (4/374) đạt đủ tiêu chuẩn ICSD-2 cho DSPD; 51,9% đạt một tiêu chí và 14% đạt hai tiêu chí (Lovato và cs., 2013).

Bài của Sivertsen cũng tóm lược y văn: hai nghiên cứu dân số trải từ tuổi thanh thiếu niên đến người lớn, đánh giá nhiều bước (bảng hỏi, nhật ký, phỏng vấn), cho tỉ lệ 0,13–0,17%; DSM-5 đề xuất tỉ lệ ở thanh thiếu niên trên 7%; một nghiên cứu ở thanh thiếu niên lớn tuổi dùng định nghĩa rộng hơn nhiều cho 8,4% (Sivertsen và cs., 2013).

Các con số này khác nhau gần hai bậc độ lớn. Lý do chính là định nghĩa: bảng hỏi gần đúng so với đủ tiêu chí ICSD-2 có đo khách quan; ngoài ra là tuổi mẫu và cỡ mẫu (nghiên cứu Úc chỉ có 4 ca nên khoảng tin cậy rất rộng). Dữ liệu DLMO ở mục trước thêm một lớp nữa: ngay trong nhóm được chẩn đoán ở phòng khám, 43% không có lệch nhịp đo được (Murray và cs., 2017), nên các tỉ lệ dựa trên hành vi có thể gồm cả những người không lệch nhịp sinh học. Chúng tôi chưa có số liệu DSWPD ở thanh thiếu niên Việt Nam.

Các rối loạn nhịp khác: sớm pha, không 24 giờ, làm ca và lệch múi giờ#

Sớm pha và nhịp không 24 giờ#

Rối loạn sớm pha thức–ngủ (advanced sleep–wake phase disorder, ASWPD) là hình ảnh ngược: buồn ngủ và thức dậy sớm hơn mong muốn nhiều giờ. Ở 2.422 bệnh nhân mới tại một trung tâm giấc ngủ Bắc Mỹ (trong 9,8 năm), Curtis và cộng sự ước tính tỉ lệ sớm pha ngủ (advanced sleep phase, ASP) là 0,33%, ASP có tính gia đình 0,21%, và ASWPD ít nhất 0,04% (Curtis và cs., 2019). Đây là mẫu phòng khám, không phải dân số chung; tác giả coi đây là ước tính đầu tiên. Tỉ lệ dạng gia đình chiếm phần lớn trong nhóm ASP là điểm đáng chú ý, gợi ý thành phần di truyền — đây là suy luận của chúng tôi; trong lượt này chúng tôi không có dữ kiện gen cụ thể cho nhóm này.

Rối loạn nhịp thức–ngủ không 24 giờ (non-24-hour sleep–wake rhythm disorder, N24SWD) xảy ra khi đồng hồ sinh học không được ánh sáng kéo về chu kỳ 24 giờ, nên giờ ngủ trôi dần mỗi ngày. Ở 127 phụ nữ mù, Flynn-Evans và cộng sự thấy trong nhóm hoàn toàn không cảm nhận ánh sáng (n = 41), 39% có nhịp không đồng bộ (nonentrained) và 24% lệch pha bất thường; trong nhóm còn cảm nhận ánh sáng (n = 86), 69% đồng bộ bình thường và 10% không đồng bộ (Flynn-Evans và cs., 2014). Dữ liệu này chỉ gồm nữ, và chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt qua trang tham chiếu. Dù vậy, chênh lệch 39% so với 10% phù hợp với vai trò của đường truyền ánh sáng từ mắt tới đồng hồ trung tâm.

Làm ca và lệch múi giờ#

Hai rối loạn này khác các rối loạn trên ở chỗ nguyên nhân chủ yếu nằm ngoài cơ thể: lịch làm việc hoặc chuyến bay buộc người ta ngủ và thức ngược với đồng hồ sinh học.

Rối loạn do làm ca (shift work disorder, SWD). Phân tích gộp của Pallesen và cộng sự năm 2021 (29 nghiên cứu, 22.014 người; 13 nghiên cứu chủ yếu ở điều dưỡng) cho tỉ lệ 26,5% (KTC 95% 21,0–32,8%) ở người làm ca (Pallesen và cs., 2021). Nhưng tỉ lệ từng nghiên cứu dao động từ 2,3% đến 84,0%, dị biệt rất lớn (I² = 98,5%); nghiên cứu dùng tiêu chuẩn ICSD-3 cho tỉ lệ thấp hơn ICSD-2, và làm đêm không phải yếu tố điều chỉnh có ý nghĩa (Pallesen và cs., 2021). Rất ít nghiên cứu dùng nhật ký hoặc actigraphy dù cả hai hệ tiêu chuẩn đều yêu cầu. Vì vậy con số 26,5% nên đọc là "khoảng một phần tư, với độ bất định rất lớn", không phải một hằng số.

Lệch múi giờ (jet lag). Tổng quan Cochrane năm 2002 về melatonin: 9/10 thử nghiệm thấy melatonin giảm lệch múi giờ khi bay qua từ 5 múi giờ trở lên; số người cần can thiệp (NNT) là 2 (Herxheimer và Petrie, 2002). Tổng quan này đã cũ, và chúng tôi không nêu liều.

Hướng dẫn AASM 2015 được trình bày ở mục cuối chỉ bao gồm các rối loạn nhịp nội sinh; hướng dẫn AASM cho rối loạn do làm ca và lệch múi giờ chúng tôi chưa thu thập.

Social jetlag: lệch giờ giữa ngày làm và ngày nghỉ#

"Social jetlag" là khái niệm do nhóm Roenneberg đặt ra: chênh lệch thời điểm giữa giấc ngủ ngày làm việc và giấc ngủ ngày nghỉ, đo bằng bảng hỏi kiểu thời gian Munich (MCTQ). Người ngủ muộn bẩm sinh nhưng phải dậy sớm năm ngày một tuần rồi "trả nợ" vào cuối tuần sống như thể bay qua vài múi giờ mỗi tuần. Đây không phải một chẩn đoán trong ICSD, mà là một biến số đo lường.

Nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn của Roenneberg và cộng sự năm 2012 báo cáo social jetlag liên quan với chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn (Roenneberg và cs., 2012); tóm tắt không nêu cỡ mẫu hay tỉ lệ người có social jetlag ≥ 1 giờ, và chúng tôi không dùng con số "hai phần ba dân số" chỉ thấy trên thông cáo báo chí.

Hai phân tích gộp sau đó cho kết quả không hoàn toàn thống nhất:

Nguồn: (Arab và cs., 2024; Zhang và cs., 2022). Trong tóm tắt của Arab và cộng sự, cận trên khoảng tin cậy của OR được in là "1,140", có thể là lỗi in. Các lý do khả dĩ cho khác biệt: số nghiên cứu và cỡ mẫu khác nhau nhiều; cách mã hoá social jetlag (liên tục hay nhị phân ≥ 1 giờ); việc loại trừ người làm ca; và dị biệt rất cao ở cả hai. Hệ số tương quan 0,12 là một liên hệ tuyến tính rất yếu, và tương quan không cho biết chiều nhân quả. Cả hai đều là dữ liệu quan sát; Zhang và cộng sự viết rõ họ không thể đánh giá quan hệ nhân quả.

Ngủ bù cuối tuần. Đoàn hệ Thuỵ Điển 43.880 người theo dõi 13 năm của Åkerstedt và cộng sự cho thấy ở người dưới 65 tuổi, ngủ ngắn (≤ 5 giờ) vào cuối tuần liên quan với tử vong cao hơn 52% so với nhóm ngủ 7 giờ (HR 1,52; KTC 95% 1,15–2,02); ngủ ≤ 5 giờ cả ngày thường lẫn cuối tuần có HR 1,65 (1,22–2,23) so với nhóm 6–7 giờ/ngày (Åkerstedt và cs., 2019). Tác giả gợi ý ngủ dài cuối tuần có thể bù cho ngủ ngắn ngày thường, nhưng đó là giả thuyết: dữ liệu quan sát, giấc ngủ chỉ tự báo cáo một lần lúc ban đầu. Thí nghiệm ngủ bù có kiểm soát (Depner và cộng sự) chúng tôi chưa mở được, nên chương này không có bằng chứng thực nghiệm cho câu hỏi "ngủ bù có bù được không".

Hướng dẫn AASM 2015 cho rối loạn nhịp nội sinh#

Hướng dẫn AASM 2015 của Auger và cộng sự bao gồm DSWPD, ASWPD, N24SWD và rối loạn nhịp thức–ngủ không đều (irregular sleep–wake rhythm disorder, ISWRD). Tóm tắt hướng dẫn nêu rằng các khuyến nghị ủng hộ đều ở mức tin cậy bậc hai (tức khuyến nghị yếu); khuyến nghị chống melatonin ở người cao tuổi sa sút trí tuệ cũng ở bậc hai, còn khuyến nghị chống thuốc thúc đẩy giấc ngủ ở nhóm này là bậc một (mạnh); với các can thiệp và quần thể còn lại, hướng dẫn không đưa khuyến nghị vì thiếu dữ liệu (Auger và cs., 2015).

Nguồn của bảng: (Auger và cs., 2015). Hướng dẫn không nêu liều hay giờ dùng trong phần tóm tắt chúng tôi đọc.

Hai điểm đáng chú ý khi đặt bảng này cạnh chương 5. Thứ nhất, melatonin ở đây được dùng như một tín hiệu thời gian để dịch pha đồng hồ, khác với vai trò "giúp ngủ" trong mất ngủ — nơi AASM 2017 khuyến nghị yếu không dùng. Hai khuyến nghị không mâu thuẫn vì chúng nói về hai rối loạn và hai cơ chế khác nhau. Thứ hai, ánh sáng có hướng ngược nhau tuỳ rối loạn: ánh sáng sau khi thức dậy cho trẻ em và thanh thiếu niên trì hoãn pha, ánh sáng buổi tối cho người lớn sớm pha. Đây là logic của đường cong đáp ứng pha (phase response curve) với ánh sáng; lời giải thích này là phần viết của chúng tôi, không phải dữ kiện đo trong các nguồn ở chương.

Theo cách đọc của chúng tôi SL, sự thống trị của khuyến nghị yếu không có nghĩa các can thiệp này vô hiệu; mức yếu thường phản ánh bằng chứng ít hoặc gián tiếp. Khuyến nghị mạnh duy nhất lại là một khuyến nghị không dùng — tránh thuốc thúc đẩy giấc ngủ ở người cao tuổi sa sút trí tuệ; chúng tôi chưa đọc được phần lập luận của hội đồng cho khuyến nghị này.

Điều chưa biết#

• DLMO tham chiếu. Giá trị DLMO ở người khoẻ và khoảng cách DLMO–giờ ngủ bình thường chưa được thu thập; tiêu chí DLMO cụ thể trong nghiên cứu Murray 2017 chưa đọc từ toàn văn.
• Tỉ lệ social jetlag trong dân số. Tóm tắt Roenneberg 2012 không có số; chúng tôi chưa tìm được nguồn sơ cấp mở được về tỉ lệ người có social jetlag ≥ 1 giờ hay ≥ 2 giờ.
• Ngủ bù cuối tuần có tác dụng thật không. Dữ liệu trong chương chỉ là quan sát; thí nghiệm có kiểm soát của Depner và cộng sự chưa mở được.
• Hướng dẫn cho làm ca và lệch múi giờ. Không nằm trong hướng dẫn AASM 2015 về rối loạn nội sinh; chưa thu thập.
• Việt Nam và Đông Nam Á. Chúng tôi chưa có số liệu DSWPD ở thanh thiếu niên Việt Nam, cũng chưa có số liệu về rối loạn do làm ca ở người lao động Việt Nam trong lượt này.