Thực phẩm chức năng ngoài melatonin: valerian, hoa cúc, ashwagandha

Chương này xét các thực phẩm chức năng hay được quảng bá cho giấc ngủ, ngoài melatonin (đã bàn ở Tập 4): valerian, hoa cúc, L-theanine, glycine, GABA đường uống, ashwagandha, L-tryptophan. Câu hỏi là chúng đã được thử như thế nào, hiệu ứng đo được lớn đến đâu, và các hướng dẫn lâm sàng nói gì. Kết luận chính là các hiệu ứng thường chỉ thấy trên thang tự đánh giá và biến mất hoặc rất nhỏ khi đo định lượng hay khách quan. Nhiều thử nghiệm nhỏ có nhà sản xuất tài trợ hoặc nhân viên công ty là đồng tác giả. Hướng dẫn của Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) 2017 đề nghị không dùng valerian và L-tryptophan cho mất ngủ mạn tính (khuyến nghị yếu), còn hướng dẫn châu Âu 2023 không khuyến nghị các chế phẩm thảo dược (mức A). Lượng dùng trong chương được thuật lại như mô tả can thiệp của từng thử nghiệm; đây không phải đánh giá công dụng của bất kỳ sản phẩm nào.

Valerian và hoa cúc: kết cục tự đánh giá khác kết cục đo#

Valerian (nữ lang) là thảo dược có nhiều phân tích gộp nhất trong các nguồn chúng tôi đọc (16 RCT trong Bent 2006, 18 RCT trong Fernández-San-Martín 2010). Lịch sử phân tích gộp của nó cho thấy cách chọn kết cục quyết định kết luận. Phân tích gộp 2006 của Bent và cs. gồm 16 RCT có giả dược (1.093 người) (Bent và cs., 2006). Ở 6 nghiên cứu báo cáo kết cục nhị phân "ngủ cải thiện", valerian đi kèm nguy cơ tương đối 1,8 (KTC 95% 1,2–2,9). Nhưng có bằng chứng thiên lệch xuất bản (publication bias) chính ở chỉ số này. Phần lớn nghiên cứu có vấn đề phương pháp đáng kể, và liều, dạng bào chế, thời gian rất khác nhau. Tổng quan do NIH/NCCIH tài trợ, không phải do ngành.

Phân tích gộp 2010 gồm 18 RCT (8 đạt 5 điểm Jadad) đặt hai loại kết cục cạnh nhau (Fernández-San-Martín và cs., 2010). Tỉ lệ tự báo cáo "ngủ tốt hơn" cao hơn giả dược (RR 1,37; KTC 95% 1,05–1,78). Nhưng khi đo bằng số liệu định lượng, thời gian đi vào giấc ngủ chỉ chênh 0,70 phút (KTC 95% −3,44 đến 4,83). Chất lượng giấc ngủ trên thang nhìn (visual analogue scale, VAS) có hiệu ứng chuẩn hoá −0,02 (KTC 95% −0,35 đến 0,31), tức không khác giả dược. Có không đồng nhất ở cả 3 phân tích. Tác giả kết luận hiệu quả chủ quan có thể có nhưng không chứng minh được bằng đo định lượng hay khách quan.

Văn phòng Thực phẩm chức năng thuộc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH ODS) xếp bằng chứng là chưa kết luận được. Trong một thử nghiệm, chiết xuất 450 mg rút thời gian đi vào giấc ngủ từ khoảng 16 xuống 9 phút ở 8 người mất ngủ nhẹ. Chính tác giả cho rằng mức này có lẽ không có ý nghĩa lâm sàng (NIH ODS, 2013). Tờ thông tin cũng ghi 9 RCT trong một tổng quan trước đó đều có khiếm khuyết, với cỡ mẫu 8–128 người. Lưu ý tờ thông tin này cập nhật lần cuối ngày 15/3/2013. Trang NCCIH (2024) kết luận các thử nghiệm valerian không nhất quán, giá trị đối với mất ngủ chưa được xác lập và an toàn dài hạn chưa chắc chắn (NCCIH, 2024).

Nguyên nhân khả dĩ của khoảng cách giữa "tự thấy ngủ tốt hơn" và số đo gồm: kết cục nhị phân chủ quan rất nhạy với kỳ vọng; chế phẩm và liều không đồng nhất; và thiên lệch xuất bản.

Hoa cúc (chamomile) cho một mâu thuẫn tương tự giữa phân tích gộp và thử nghiệm ở người mất ngủ. Một phân tích gộp 2019 do nhóm có tác giả tại Đại học Y Dược TP.HCM, Đại học Tôn Đức Thắng và Đại học Võ Trường Toản thực hiện (Hieu và cs., 2019). Nhóm này gộp 12 thử nghiệm ngẫu nhiên hoặc bán ngẫu nhiên từ 11 cơ sở dữ liệu. Chamomile đi kèm chất lượng giấc ngủ tốt hơn (SMD −0,73; KTC 95% −1,23 đến −0,23), chủ yếu đo bằng thang tự báo cáo. Nhưng trong RCT duy nhất về mất ngủ, chỉ số mức độ mất ngủ (Insomnia Severity Index, ISI) không thay đổi (P > 0,05). Biến cố bất lợi nhẹ ghi nhận ở 3 RCT; siêu dữ liệu không ghi tài trợ. Đây là một trong rất ít nghiên cứu về chủ đề này có tác giả Việt Nam.

RCT thí điểm mù đôi của Zick và cs. (2011) ở Hoa Kỳ là thử nghiệm ở người mất ngủ nguyên phát mạn tính (≥ 6 tháng) (Zick và cs., 2011). Có 34 người lớn 18–65 tuổi (17 mỗi nhóm) dùng chiết xuất chamomile chuẩn hoá 270 mg × 2 lần/ngày hoặc giả dược trong 28 ngày; kết cục chính là nhật ký ngủ. Hiệu quả giấc ngủ không khác (p = 0,76); tổng thời gian ngủ cũng không khác (p = 0,11), và còn tăng nhiều hơn ở nhóm giả dược (+0,8 giờ so với +0,2 giờ). Thời gian đi vào giấc ngủ giảm khoảng 16 phút ở nhóm chamomile so với tăng 1 phút ở giả dược, nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê; ISI (p = 0,44) và PSQI (p = 0,79) cũng không khác. Biến cố bất lợi 6 ở nhóm chamomile so với 10 ở giả dược (p = 0,30). Tác giả gọi kết quả là "khiêm tốn và lẫn lộn". Tài trợ từ Đại học Michigan và NIH; nhà sản xuất MediHerb không tài trợ. NCCIH (2024) ghi thử nghiệm lâm sàng chưa cho thấy chắc chắn chamomile có lợi cho mất ngủ, và người dị ứng cỏ phấn hương (ragweed) hoặc cây cùng họ có thể bị dị ứng (NCCIH, 2024). Nguyên nhân khả dĩ của mâu thuẫn: quần thể khác nhau (người không mất ngủ lâm sàng với thang chất lượng chủ quan so với người mất ngủ lâm sàng), thang đo khác nhau và cỡ mẫu nhỏ.

L-theanine, glycine, GABA: thử nghiệm nhỏ, liên hệ ngành dày#

Ba axit amin hoặc dẫn xuất axit amin này có chung một đặc điểm. Dữ liệu ở người đến từ rất ít thử nghiệm nhỏ, phần lớn ở Nhật hoặc Hàn Quốc, và nhà sản xuất hiện diện rõ trong danh sách tác giả hoặc tài trợ.

L-theanine. Thử nghiệm chính trong dữ kiện là một RCT chéo mù đôi có giả dược tại Nhật (Hidese và cs., 2019). Có 30 người lớn khoẻ (9 nam, 21 nữ; 48,3 ± 11,9 tuổi) dùng 200 mg L-theanine/ngày trước khi ngủ trong 4 tuần mỗi giai đoạn, rửa thải 2 tuần. Giấc ngủ chỉ đo bằng PSQI tự báo cáo. Điểm PSQI tổng giảm trong giai đoạn dùng L-theanine (p = 0,013). Nhưng so sánh trực tiếp với giai đoạn giả dược, phép so sánh đúng của một thử nghiệm có giả dược, chỉ ở mức xu hướng (p = 0,073). Vài thành phần PSQI khác giả dược (thời gian đi vào giấc ngủ p = 0,0499, rối loạn giấc ngủ p = 0,046). L-theanine huyết thanh tăng trong giai đoạn dùng (p = 0,002), xác nhận người tham gia đã dùng. Thử nghiệm do Taiyo Kagaku Co., Ltd. tài trợ — công ty cung cấp cả viên L-theanine lẫn giả dược — và 2/7 tác giả là nhân viên công ty.

Glycine — dữ liệu người và dữ liệu chuột trong cùng một bài. Phần ở người của Bannai và cs. (2012) là RCT chéo đơn mù tại Nhật: 10 nam được tuyển, chỉ 7 người (30–61 tuổi) được phân tích (Bannai và cs., 2012). Họ bị hạn chế ngủ khoảng 25% trong 3 đêm (khoảng 5,5 giờ mỗi đêm) và dùng 3 g glycine 30 phút trước khi ngủ hoặc giả dược. Giấc ngủ chỉ ghi bằng nhật ký, không có đa ký giấc ngủ (polysomnography, PSG) hay actigraphy; kết cục là mệt mỏi ban ngày trên VAS. Lúc 14:00 ngày 1, điểm mệt là 53,1 ở giả dược so với 35,4 ở glycine (p = 0,022); buồn ngủ chỉ ở mức xu hướng (p = 0,098); ngày 3 không khác. Ba tác giả thuộc phòng thí nghiệm của Ajinomoto, nhà sản xuất glycine; người tham gia là nhân viên Ajinomoto; vậy mà bài vẫn tuyên bố không xung đột lợi ích. Phần thứ hai của cùng bài là thí nghiệm ở chuột cống Wistar đực. Glycine qua ống thông dạ dày không thay đổi melatonin huyết tương ở cả pha tối lẫn pha sáng, nhưng làm tăng AVP và VIP ở nhân trên giao thoa thị giác (SCN) trong pha sáng. Liều tính theo g/kg chuột, không quy đổi sang người. Thử nghiệm glycine có đo PSG của Yamadera chỉ được nhắc trong bài này; chúng tôi chưa đọc được bài gốc.

GABA đường uống. GABA là chất dẫn truyền ức chế chính của não, nên ý tưởng "uống GABA để ngủ" nghe rất trực quan. Tổng quan hệ thống 2020 của Hepsomali và cs. chỉ tìm được 6 nghiên cứu về giấc ngủ, phần lớn ở Nhật và Hàn Quốc, với liều từ 16,8 mg/ngày đến 300 mg (Hepsomali và cs., 2020). Chỉ 1 nghiên cứu dùng PSG (Byun 2018), 2 dùng điện não đồ (electroencephalography, EEG). Phần lớn có nguy cơ thiên lệch chọn lựa không rõ, và tác giả kết luận bằng chứng cho giấc ngủ "rất hạn chế". Quan trọng hơn là câu hỏi cơ chế: tổng quan nêu chưa có dữ liệu cho thấy GABA đi qua hàng rào máu–não (blood–brain barrier) ở người, và chưa rõ GABA đường uống có làm tăng GABA trong não hay không. Bản thân tổng quan cũng có xung đột lợi ích: tác giả thứ nhất là nhân viên Unilever, Unilever trả phí truy cập mở, các tác giả khác nhận tài trợ hoặc tư vấn từ công ty. Trong các nghiên cứu được tổng quan, 11 nghiên cứu có tác giả là nhân viên công ty.

Ashwagandha: hiệu ứng nhỏ trong thử nghiệm ngắn, tín hiệu an toàn ngoài thử nghiệm#

Ashwagandha (Withania somnifera) là trường hợp mà dữ liệu hiệu quả và dữ liệu an toàn đến từ hai loại nghiên cứu khác nhau, và phải đọc cùng nhau.

Về hiệu quả, phân tích gộp 2021 của Cheah và cs. gồm 5 RCT có giả dược, đều ở Ấn Độ, 400 người, kéo dài 6–12 tuần (Cheah và cs., 2021). Giấc ngủ đo bằng Sleep Quality Scale 7 điểm (4 thử nghiệm), PSQI (2) và actigraphy (3). Can thiệp là 120–600 mg/ngày chiết xuất (KSM-66 ở 4 thử nghiệm, Shoden ở 1). Gộp lại, ashwagandha đi kèm hiệu ứng nhỏ nhưng có ý nghĩa lên giấc ngủ tổng thể (SMD −0,59; KTC 95% −0,75 đến −0,42; I² = 62%). Hiệu ứng lớn hơn ở nhóm mất ngủ (SMD −0,84) so với người khoẻ (SMD −0,63); riêng PSQI (2 thử nghiệm, 131 người) thì không có ý nghĩa. GRADE mức trung bình. Không thử nghiệm nào báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng, nhưng tác giả lưu ý dữ liệu tác dụng phụ nghiêm trọng còn hạn chế vì thử nghiệm ngắn. 1/5 thử nghiệm do nhà sản xuất tài trợ một phần; bản thân tổng quan không có tài trợ. Một lỗi đáng ghi: phần kết quả ghi cỡ mẫu 1.764, là con số cộng trùng hai phân nhóm (1.099 + 665); cỡ mẫu đúng là 400, còn NIH ODS thuật lại thành 372.

NIH ODS thuật lại một RCT 6 tuần tại Ấn Độ (150 người 18–65 tuổi than phiền kiểu mất ngủ, chiết xuất rễ và lá Shoden 120 mg/ngày) (NIH ODS, 2025). Chất lượng giấc ngủ tự đánh giá cải thiện ở cả hai nhóm, nhiều hơn ở nhóm ashwagandha (72%) so với giả dược (29%). Actigraphy cũng cho thấy hiệu quả giấc ngủ, tổng thời gian ngủ, thời gian đi vào giấc ngủ và thời gian thức sau khi đã ngủ (wake after sleep onset, WASO) tốt hơn. Con số 29% ở nhóm giả dược là lời nhắc về độ lớn của hiệu ứng giả dược trên thang tự đánh giá.

Về an toàn, tín hiệu đến từ báo cáo ca — loại dữ liệu mà các thử nghiệm 6–12 tuần với vài trăm người không thể phát hiện. Loạt ca của Björnsson và cs. (2020) từ Iceland và Mạng lưới Tổn thương gan do thuốc Hoa Kỳ (DILIN) mô tả 5 người (3 ở Iceland, 2 ở Hoa Kỳ; 3 nam, tuổi trung bình 43) (Björnsson và cs., 2020). Họ bị tổn thương gan liên quan thực phẩm chức năng chứa ashwagandha, khởi phát 2–12 tuần sau khi bắt đầu dùng, kiểu ứ mật hoặc hỗn hợp. Tất cả đều vàng da, kéo dài 5–20 tuần, không ai suy gan, và xét nghiệm gan về bình thường sau 1–5 tháng ở 4 ca. Phân tích hoá học xác nhận có ashwagandha và không thấy chất độc khác, nhưng 4/5 người dùng thêm thực phẩm chức năng khác, và loạt ca không ước tính được tần suất. Nghiên cứu do NIH (NIDDK, NCI) tài trợ. NIH ODS còn ghi ảnh hưởng lên tuyến giáp (tăng T4 ở 3 nam dùng 500 mg/ngày; 3 ca nhiễm độc giáp ở nữ). Tờ thông tin nhận định ashwagandha có vẻ dung nạp tốt đến khoảng 3 tháng, còn dữ liệu dài hạn thì thiếu (NIH ODS, 2025).

Các cơ quan quản lý đã phản ứng khác nhau. Đan Mạch cấm ashwagandha năm 2023 sau đánh giá rủi ro của Đại học Kỹ thuật Đan Mạch (2020). Cơ quan ANSES của Pháp (2024) khuyên phụ nữ mang thai, cho con bú và người có rối loạn nội tiết không dùng. American Herbal Pharmacopoeia phản bác các lập luận về nguy cơ sẩy thai làm cơ sở cho một số quyết định này (NIH ODS, 2025). Đây không phải mâu thuẫn về dữ liệu mà là hai câu hỏi khác nhau: thử nghiệm ngắn trả lời "có hiệu ứng trung bình không", báo cáo ca trả lời "có biến cố hiếm nào không".

Hướng dẫn lâm sàng nói gì, và các hiệu ứng đo được lớn đến đâu#

Hai hướng dẫn lớn cho mất ngủ ở người lớn đều không khuyến nghị nhóm sản phẩm này. Các câu dưới đây là thuật lại hướng dẫn, không phải lời khuyên cá nhân.

Hướng dẫn thực hành lâm sàng AASM 2017 về thuốc cho mất ngủ mạn tính ở người lớn dựa trên tổng quan hệ thống và GRADE (Sateia và cs., 2017). Hướng dẫn đề nghị bác sĩ không dùng valerian cho mất ngủ khó vào giấc hay khó duy trì giấc ngủ, và cũng đề nghị không dùng L-tryptophan (cùng melatonin và diphenhydramine). Tất cả đều là khuyến nghị mức YẾU. Mức YẾU nghĩa là chất lượng bằng chứng thấp hoặc cân bằng lợi–hại không chắc chắn — không có nghĩa là "có thể dùng". Hướng dẫn mất ngủ châu Âu 2023 của Hội Nghiên cứu Giấc ngủ châu Âu (ESRS) không khuyến nghị các chế phẩm thảo dược (phytotherapeutics) cho mất ngủ, ở mức A, trong cùng khuyến nghị với thuốc kháng histamin. Liệu pháp nhận thức–hành vi cho mất ngủ (cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I) là lựa chọn đầu tay, cũng mức A (Riemann và cs., 2023). Tóm tắt của hướng dẫn châu Âu không nêu riêng tên valerian.

Riêng L-tryptophan dạng viên, phân tích gộp 2022 của nhóm Singapore chỉ đưa được 4 bài vào phân tích (từ 18 bài thu được) (Sutanto và cs., 2022). L-tryptophan đi kèm WASO ngắn hơn (SMD −1,08; KTC 95% −1,89 đến −0,28), nhưng không ảnh hưởng các thành phần giấc ngủ khác. Tác giả vẫn kết luận nghiêng về lợi ích ở liều ≥ 1 g. Kết luận ấy rộng hơn dữ liệu. L-tryptophan dạng thực phẩm chức năng từng bị ngừng lưu hành tại Mỹ năm 1989 sau đợt bùng phát hội chứng tăng bạch cầu ái toan–đau cơ (eosinophilia-myalgia syndrome, EMS) truy ra sản phẩm tổng hợp nhiễm bẩn từ một nhà sản xuất. NCCIH cũng cảnh báo nguy cơ ngộ độc serotonin khi dùng cùng một số thuốc (NCCIH, 2024).

Bảng dưới gom hiệu ứng đo được và mức khuyến nghị cho từng chất.

Đọc theo cột "hiệu ứng đo được", quy luật lặp lại khá đều. Khi kết cục là thang tự đánh giá hoặc so với trước khi dùng, kết quả thường thuận lợi. Khi so trực tiếp với giả dược trên số đo định lượng hay khách quan, hiệu ứng nhỏ dần hoặc biến mất (valerian 0,70 phút; L-theanine p = 0,073; chamomile không khác ở người mất ngủ). Ashwagandha là ngoại lệ có hiệu ứng gộp rõ hơn, nhưng đi kèm tín hiệu an toàn và hành động quản lý. Trong hai hướng dẫn chúng tôi đọc (AASM 2017, ESRS 2023), không chất nào trong bảng được khuyến nghị dùng cho mất ngủ; với L-theanine, glycine, GABA và ashwagandha, chúng tôi chưa tìm được hướng dẫn nào đề cập.

Chất lượng sản phẩm, tài trợ và quy định#

Cái trong lọ có giống cái trong thử nghiệm không? Với thảo dược, câu hỏi này không đơn giản. NIH ODS lưu ý không có đồng thuận khoa học về hoạt chất của valerian. Chiết xuất được chuẩn hoá theo các chỉ dấu khác nhau (tinh dầu, sesquiterpene, valepotriate — chất kém bền), và hàm lượng thay đổi theo thời điểm thu hoạch. Thành phần cũng có thể khác nhau giữa các lô sản xuất (NIH ODS, 2013). Chiết xuất ashwagandha trong các nghiên cứu cũng được chuẩn hoá rất khác nhau (1,5%, 2,5%, 5% withanolide; 15 mg/viên 300 mg; 21 mg glycoside/viên 60 mg). Phần lớn sản phẩm dùng rễ trong khi hoá học rễ và lá khác nhau, nên NIH ODS cho rằng khó xác định chiết xuất cụ thể hay lượng dùng (NIH ODS, 2025). NCCIH lưu ý các từ "chuẩn hoá", "đã kiểm chứng", "được chứng nhận" trên nhãn không bảo đảm chất lượng hay tính đồng nhất. Một nghiên cứu 2023 thấy 22/25 sản phẩm kẹo dẻo melatonin ghi nhãn sai, từ không phát hiện được đến khoảng 3,5 lần lượng ghi (NCCIH, 2024). Ví dụ đó là về melatonin, nhưng minh hoạ vấn đề chung của thực phẩm chức năng: kết quả của một thử nghiệm dùng một chiết xuất cụ thể không tự chuyển sang một sản phẩm khác cùng tên.

An toàn ngoài ashwagandha. NIH ODS ghi ít biến cố bất lợi quy được cho valerian trong thử nghiệm; đau đầu, chóng mặt, ngứa, rối loạn tiêu hoá có gặp nhưng cũng gặp ở nhóm giả dược, và chưa có dữ liệu an toàn dài hạn (NIH ODS, 2013). NCCIH ghi kava — thảo dược đôi khi dùng cho lo âu hoặc mất ngủ — có liên quan tổn thương gan, đôi khi nghiêm trọng hoặc tử vong, với nguyên nhân và tần suất chưa rõ (NCCIH, 2024). "Có nguồn gốc thực vật" không cho biết gì về an toàn: cả hai tín hiệu tổn thương gan nêu trong chương (ashwagandha, kava) đều liên quan thảo dược.

Ai trả tiền cho bằng chứng. Nhìn lại cả chương, liên hệ ngành xuất hiện ở hầu hết các thử nghiệm nhỏ có kết quả thuận lợi một phần:

• Taiyo Kagaku tài trợ và có nhân viên đồng tác giả trong thử nghiệm L-theanine;
• Ajinomoto có ba tác giả trong thử nghiệm glycine, và người tham gia là nhân viên công ty;
• tổng quan GABA do một nhân viên Unilever đứng tên đầu, và 11 nghiên cứu GABA được tổng quan có nhân viên công ty là tác giả;
• 1/5 thử nghiệm ashwagandha có nhà sản xuất tài trợ một phần.

Các nguồn không có tài trợ ngành cho kết quả cả hai chiều. Phân tích gộp valerian của Bent (NIH) cho kết quả thuận lợi nhưng tự chỉ ra thiên lệch xuất bản. Thử nghiệm chamomile của Zick (Đại học Michigan, NIH) trung tính, còn tổng quan ashwagandha của Cheah (không tài trợ) cho kết quả thuận lợi với hiệu ứng nhỏ. Suy luận của chúng tôi SL: với số nghiên cứu ít như vậy, đây là quan sát mô tả, không phải bằng chứng thống kê rằng tài trợ làm lệch kết quả. Tuy vậy, người đọc cần biết điều này khi cân nhắc một kết quả đơn lẻ.

Quy định. Các quyết định quản lý mà chúng tôi có dữ kiện là về ashwagandha: Đan Mạch cấm năm 2023, ANSES của Pháp (2024) khuyến cáo một số nhóm không dùng. Về tuyên bố sức khoẻ, chúng tôi chưa tìm được nguồn mở cho các ý kiến khoa học của Cơ quan An toàn Thực phẩm châu Âu (EFSA) về tuyên bố liên quan giấc ngủ, nên không thuật lại ở đây.

Điều chưa biết#

• Hướng dẫn AASM 2017: chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt, nên chưa trích được số thử nghiệm và chênh lệch thời gian đi vào giấc ngủ cụ thể cho valerian và L-tryptophan trong phần bằng chứng.
• Kiểm nghiệm sản phẩm: chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu kiểm nghiệm hàm lượng valerian hay ashwagandha trong sản phẩm thương mại; chỉ có nhận định chung của NIH ODS, NCCIH và dữ liệu kẹo dẻo melatonin.
• Glycine: chưa đọc được bài gốc của Yamadera về glycine có đo PSG; chỉ có câu nhắc trong Bannai 2012. Dữ liệu người hiện có trong nguồn chúng tôi đọc là 7 người, giấc ngủ ghi bằng nhật ký.
• GABA: chưa có dữ liệu cho thấy GABA đường uống qua hàng rào máu–não ở người.
• EFSA: chưa tìm được nguồn mở về ý kiến khoa học của EFSA từ chối tuyên bố sức khoẻ về giấc ngủ (ví dụ cho L-theanine).
• Lavender: chưa đọc được nghiên cứu về chiết xuất lavender đường uống (Silexan) và giấc ngủ.
• Ashwagandha: loạt ca không ước tính được tần suất tổn thương gan; dữ liệu an toàn dài hạn thiếu.
• Việt Nam: ngoài phân tích gộp chamomile có tác giả Việt Nam, chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào ở Việt Nam về thực phẩm chức năng và giấc ngủ.