Magnesium, sắt, vitamin D, kẽm và omega-3: vi chất và giấc ngủ

Chương này hỏi: với từng vi chất hay được nhắc khi bàn về giấc ngủ — magnesium, sắt, vitamin D, kẽm, vitamin nhóm B và axit béo omega-3 — bằng chứng ở người thuộc loại nào, đo bằng gì, và ai tài trợ. Kết luận chính là chỉ có một chỗ mà hướng dẫn lâm sàng đưa ra khuyến nghị cụ thể: sắt và ferritin trong hội chứng chân không yên. Ở các vi chất còn lại, bằng chứng mạnh nhất thuộc một trong ba loại. Với kẽm, đó là tương quan quan sát. Với magnesium và vitamin D, đó là phân tích gộp của vài thử nghiệm nhỏ ở quần thể đặc biệt hay có nguy cơ thiên lệch cao. Với omega-3, đó là các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trial, RCT) mà kết quả khách quan và chủ quan đi ngược chiều nhau. Nhiều thử nghiệm do nhà sản xuất tài trợ. Lượng dùng trong chương được thuật lại như mô tả can thiệp của từng thử nghiệm; đây không phải đánh giá công dụng của bất kỳ sản phẩm nào.

Magnesium: ba thử nghiệm nhỏ và nhiều tương quan#

Magnesium thường được giới thiệu như "khoáng chất của giấc ngủ". Khi tìm thử nghiệm, phân tích gộp 2021 của Mah và Pitre chỉ tìm được 3 RCT có giả dược, tổng cộng 151 người cao tuổi ở 3 quốc gia (Mah và Pitre, 2021). Các thử nghiệm cho người tham gia dùng 320–729 mg magnesium nguyên tố/ngày (dạng oxide hoặc citrate) trong 20 ngày đến 8 tuần. Giấc ngủ được đo bằng những công cụ khác nhau: chỉ số mức độ mất ngủ (Insomnia Severity Index, ISI), chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh (PSQI), điện não đồ (electroencephalography, EEG) giấc ngủ (1 thử nghiệm) và nhật ký (1 thử nghiệm). Gộp lại, magnesium đi kèm thời gian đi vào giấc ngủ ngắn hơn 17,36 phút so với giả dược (KTC 95% −27,27 đến −7,44; p = 0,0006). Tổng thời gian ngủ thì không khác có ý nghĩa (+16,06 phút; KTC 95% −5,99 đến 38,12; p = 0,15). Độ chắc chắn theo GRADE là thấp đến rất thấp. Tổng quan không có tài trợ ngành và không xung đột lợi ích.

Lý do của mức chắc chắn thấp nằm trong đánh giá nguy cơ thiên lệch. Dù cả ba thử nghiệm tự mô tả là mù đôi, không thử nghiệm nào mô tả cách tạo trình tự ngẫu nhiên, che giấu phân bổ hay cách làm mù (Mah và Pitre, 2021). Hai thử nghiệm có nguy cơ thiên lệch cao. Held 2002 không báo cáo đặc điểm nền, và ghi phân mềm/lỏng ở mọi người tham gia; theo suy luận của chúng tôi SL, đây là dấu hiệu người tham gia có thể nhận ra, làm lung lay việc làm mù. Nielsen 2010 báo cáo chọn lọc một tiểu mục PSQI với ngưỡng tuỳ ý. Thử nghiệm thứ ba (Abbasi 2012) có vài lo ngại. Chỉ số dị biệt I² = 0 nghe có vẻ yên tâm, nhưng chính tác giả nêu rằng với mẫu nhỏ như vậy chỉ số này không đáng tin.

Ở mức quần thể, dữ liệu là quan sát. Thuần tập tiến cứu Giang Tô (Trung Quốc) theo dõi 1.487 người lớn ≥ 20 tuổi trong 5 năm (2002–2007), đo khẩu phần bằng cân thực phẩm 3 ngày và hỏi triệu chứng giấc ngủ (Cao và cs., 2018). Lượng magnesium trung bình là 332,5 mg/ngày. Ở nữ, nhóm tứ phân vị cao nhất so với thấp nhất đi kèm khả năng ngủ gật ban ngày thấp hơn (OR 0,12; KTC 95% 0,02–0,57); ở nam thì không (OR 1,62; KTC 95% 0,69–3,80). Không có liên quan với buồn ngủ ban ngày hay ngáy. Khoảng tin cậy rất rộng, phần kết quả ghi 0,11 thay vì 0,12, và nghiên cứu không đo thực phẩm chức năng. Nghiên cứu không có tài trợ.

Tổng quan hệ thống 2023 của Arab và cs. (9 nghiên cứu, 7.582 người, không gộp) tóm tắt tình hình (Arab và cs., 2023). Các nghiên cứu quan sát cho thấy tình trạng magnesium có liên quan với chất lượng giấc ngủ, nhưng các RCT bổ sung cho kết quả không chắc chắn. Tác giả đề nghị RCT lớn hơn, theo dõi > 12 tuần. Tổng quan này do Đại học Y Isfahan tài trợ. Trang thông tin của Trung tâm Quốc gia về Y học Bổ sung và Tích hợp Hoa Kỳ (NCCIH) đặt hai tổng quan cạnh nhau (NCCIH, 2024). Tổng quan 2021 (3 nghiên cứu, 151 người) gợi ý lợi ích cho việc đi vào giấc ngủ ở người cao tuổi nhưng chất lượng thấp. Tổng quan 2022 (9 nghiên cứu, 7.582 người) cho kết quả mâu thuẫn. NCCIH cũng ghi giới hạn trên của magnesium từ thực phẩm chức năng theo quy định dinh dưỡng Hoa Kỳ là 350 mg/ngày cho người ≥ 9 tuổi; lượng cao gây tiêu chảy, buồn nôn, chuột rút. Chúng tôi ghi con số này để mô tả quy định, không phải lượng khuyến nghị dùng. (Năm ghi khác nhau, 2022 và 2023, có lẽ do bản trực tuyến và bản in của cùng tổng quan Arab — suy luận của chúng tôi SL.)

Vì sao quan sát và thử nghiệm không khớp? Nguyên nhân khả dĩ đầu tiên là nhiễu: lượng magnesium cao đi cùng chế độ ăn nhiều rau, ngũ cốc nguyên hạt và nhiều đặc điểm lối sống khác cũng liên quan giấc ngủ. Ngoài ra, RCT thì nhỏ và có nguy cơ thiên lệch cao, và người thiếu magnesium có thể đáp ứng khác người đủ.

Sắt, ferritin và hội chứng chân không yên: chỗ có hướng dẫn#

Hội chứng chân không yên (restless legs syndrome, RLS) là cảm giác khó chịu ở chân kèm thôi thúc phải cử động, nặng lên khi nghỉ và về chiều tối, nên làm khó vào giấc. Đây là chỗ duy nhất trong chương mà hướng dẫn lâm sàng nói cụ thể về một vi chất. Những gì dưới đây là thuật lại hướng dẫn dành cho bác sĩ, không phải gợi ý tự dùng sắt.

Hướng dẫn của Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) về RLS được công bố trực tuyến 2024, số in 2025 (Winkelman và cs., 2025). Hướng dẫn nêu thực hành tốt là kiểm tra ferritin và độ bão hoà transferrin (TSAT) ở mọi bệnh nhân RLS có ý nghĩa lâm sàng. Máu được lấy buổi sáng, và không dùng thực phẩm hay chế phẩm chứa sắt 24 giờ trước đó. Theo hướng dẫn, ngưỡng đồng thuận để bác sĩ cân nhắc bổ sung sắt ở người lớn là ferritin ≤ 75 ng/ml hoặc TSAT < 20%. Với ferritin 75–100 ng/ml, hướng dẫn chỉ đề cập sắt tĩnh mạch; ở trẻ em ngưỡng là ferritin < 50 ng/ml. Các ngưỡng này là đồng thuận chuyên gia, chưa được kiểm chứng thực nghiệm, và cao hơn ngưỡng "thiếu sắt" thông thường — nghĩa là một người có ferritin "bình thường" theo xét nghiệm thường quy vẫn có thể nằm dưới ngưỡng của RLS. Về mức khuyến nghị, sắt tĩnh mạch ferric carboxymaltose được khuyến nghị mạnh (độ chắc chắn trung bình). Sắt sulfat đường uống chỉ được đề nghị có điều kiện (độ chắc chắn trung bình) cho người lớn RLS có tình trạng sắt phù hợp; ở trẻ em là có điều kiện, độ chắc chắn rất thấp. Cùng hướng dẫn đề nghị không dùng thường quy các thuốc đồng vận dopamine (pramipexole, ropinirole, rotigotine) vì nguy cơ "tăng nặng" (augmentation). Hướng dẫn ghi tài trợ của NIH NCATS.

Hướng dẫn trước đó của Nhóm Nghiên cứu Quốc tế về Hội chứng Chân không yên (IRLSSG) 2018 cho thấy bằng chứng nằm ở đâu (Allen và cs., 2018). Từ 299 bài, 31 bài đạt tiêu chuẩn (24 ở người lớn: 4 về sắt uống, 20 về sắt tĩnh mạch; 7 ở trẻ em). Chỉ 4 nghiên cứu người lớn đạt Class I — 3 về ferric carboxymaltose, 1 về sắt sucrose — còn bằng chứng ở trẻ em dựa trên 6 loạt ca Class IV (261 trẻ) về sắt uống. Sắt uống được xếp "có thể hiệu quả" (mức C) khi ferritin huyết thanh ≤ 75 µg/l và "có thể không hiệu quả" (mức C) khi ferritin > 75 µg/l; sắt tĩnh mạch được cân nhắc khi ferritin ≤ 100 µg/l. Tác dụng phụ tiêu hoá (buồn nôn, táo bón) là yếu tố hạn chế của sắt uống. Bài ghi không có tài trợ riêng; tác giả thứ nhất có tư vấn cho Luitpold Pharmaceuticals, công ty dược sắt tĩnh mạch. Giá trị 75 thống nhất giữa hai hướng dẫn (ng/ml và µg/l là cùng một đại lượng); AASM thêm tiêu chí TSAT.

Điều đáng chú ý là ngay ở chỗ có hướng dẫn, phần lớn bằng chứng mạnh là về sắt tĩnh mạch ở người lớn, không phải sắt uống, và ngưỡng ferritin vẫn là đồng thuận. Chúng tôi không có dữ kiện nào cho thấy sắt có tác dụng lên giấc ngủ ở người không có RLS.

Vitamin D, kẽm và vitamin nhóm B: tương quan nhiều, can thiệp ít#

Vitamin D. Phân tích gộp 2018 của Gao và cs. gồm 9 nghiên cứu quan sát (6 cắt ngang, 2 bệnh–chứng, 1 thuần tập; 9.397 người, có Singapore và Hàn Quốc) (Gao và cs., 2018). Nhóm có 25(OH)D huyết thanh thấp nhất đi kèm tỉ số chênh rối loạn giấc ngủ 1,50 (KTC 95% 1,31–1,72) so với nhóm cao nhất; với chất lượng ngủ kém là 1,59 (1,23–2,05), ngủ ngắn 1,74 (1,30–2,32), buồn ngủ 1,36 (1,12–1,65); I² = 45,3%. Đây là liên quan, không xác lập nhân quả, như chính tác giả nêu: thiếu vitamin D có thể đi cùng ít ra ngoài trời, béo phì, bệnh mạn tính — những yếu tố cũng liên quan giấc ngủ. 7/9 nghiên cứu có hiệu chỉnh nhiễu, ngưỡng thiếu vitamin D khác nhau (10, 20, 30 ng/ml), và giá trị OR cho ngưỡng 20 ng/ml ở phần kết quả (1,59; 1,31–1,94) không khớp với tóm tắt. Tài trợ từ quỹ nhà nước Trung Quốc (NSFC).

Bằng chứng can thiệp mỏng hơn nhiều. Phân tích gộp 2022 của Abboud tổng quan 19 nghiên cứu (trong đó 13 RCT và 4 nghiên cứu trước–sau) nhưng chỉ gộp được 3 RCT, đều ở Iran (Abboud, 2022). Cả ba đều ở quần thể đặc biệt: người dùng methadone duy trì (Ghaderi, tuyển 68, phân tích 60), người có rối loạn giấc ngủ (Majid, tuyển 93, hoàn thành 89) và người đau xơ cơ (Mirzaei, 74). Can thiệp trong các thử nghiệm là 3.571,42 IU/ngày trong 8–12 tuần hoặc 7.142,85 IU/ngày trong 8 tuần. Kết cục là PSQI (tự báo cáo): điểm giảm 2,33 so với giả dược (KTC 95% −3,09 đến −1,57; p < 0,001; I² = 0%), GRADE trung bình. Tác giả nói tác dụng lên thời lượng ngủ và rối loạn giấc ngủ cần nghiên cứu thêm. Tài trợ từ Zayed University. Hai nguồn không mâu thuẫn về chiều, nhưng mức chắc chắn rất khác: liên quan quan sát dựa trên hàng nghìn người, còn bằng chứng can thiệp dựa trên ba quần thể đặc biệt và một thang tự báo cáo.

Kẽm — dữ liệu chuột và dữ liệu người cần tách riêng. Tổng quan của Cherasse và Urade 2017 có phần lớn sức nặng đến từ thí nghiệm trên chuột của chính nhóm tác giả (Cherasse và Urade, 2017). Ở chuột nhắt, chiết xuất nấm men giàu kẽm cho vào đầu pha tối làm tăng giấc ngủ không REM (NREM) theo liều (40–80 mg/kg kẽm nguyên tố; giấc ngủ đêm tăng khoảng 20–30 phút/giờ, đo bằng EEG/EMG). Cho vào ban ngày thì không có tác dụng, và nấm men giàu mangan, sắt, đồng cũng không có tác dụng. Liều tính theo mg/kg chuột, không quy đổi sang người. Nghiên cứu do quỹ nhà nước Nhật (JSPS KAKENHI, MEXT) tài trợ.

Dữ liệu người về kẽm chủ yếu là quan sát hoặc bị nhiễu. Ở 890 cư dân Tế Nam (Trung Quốc), người ngủ 7–9 giờ có kẽm huyết thanh cao nhất (1,337–1,442 mg/l) so với người ngủ < 7 giờ hoặc > 9 giờ (0,789–0,934 mg/l). Đây là tương quan cắt ngang, với thời lượng ngủ tự báo cáo (Cherasse và Urade, 2017). Ở trẻ nhũ nhi Zanzibar không thiếu máu, bổ sung kẽm 12 tháng trong một RCT sắt + kẽm (877 trẻ) đi kèm ngủ đêm nhiều hơn 1,3 giờ so với giả dược. Ở Nepal (567 trẻ, có thiếu máu) mức tăng thấp hơn, và sắt là yếu tố nhiễu. Đây là quần thể có nguy cơ thiếu vi chất, khó ngoại suy cho người đủ dinh dưỡng. Một RCT tại Nhật ở người khoẻ, khoảng 3 tháng, dùng kẽm từ hàu và chiết xuất nấm men, báo cáo thời gian đi vào giấc ngủ và hiệu quả giấc ngủ tốt hơn giả dược. Nhưng hàu còn chứa taurine (chất chủ vận thụ thể GABA). Tổng quan cũng ghi cỡ mẫu không nhất quán (120 người trong văn bản, hai nhóm 30 người trong chú thích hình) và không nói thử nghiệm có mù đôi hay không. Một thử nghiệm phối hợp ở viện dưỡng lão Ý là RCT mù đôi ở 43 người mất ngủ nguyên phát, kéo dài 60 ngày, đo bằng PSQI. Viên chứa melatonin, magnesium và kẽm đi kèm PSQI giảm từ 12,7 xuống 5,5, so với 12,3 → 12,0 ở giả dược. Nhưng melatonin là nhiễu chính, nên kết quả không cho biết vi chất nào có tác dụng.

Theo tổng quan Binks 2020, về bổ sung kẽm ở người có mức kẽm dưới tối ưu, chỉ có 1 RCT kẽm đơn chất (ở điều dưỡng ICU) đi kèm cải thiện điểm PSQI tổng và thời gian đi vào giấc ngủ. Ngoài ra có dữ liệu từ chế phẩm hàu giàu kẽm phối hợp astaxanthin từ nhuyễn thể (Binks và cs., 2020). Một câu trong tổng quan Cherasse và Urade — "nghiên cứu thuyết phục nhất cho tới nay" — là nói về nghiên cứu trên chuột của chính nhóm, không phải thử nghiệm ở người.

Vitamin nhóm B. Bằng chứng trái chiều và khó tách. Theo Binks 2020, một chế phẩm B tổng hợp đi kèm chất lượng giấc ngủ tự đánh giá thấp hơn và mệt buổi sáng nhiều hơn so với B6 hoặc giả dược. Ngược lại, một đồ uống dinh dưỡng chứa vitamin B cho kết quả tốt hơn giả dược (Binks và cs., 2020). Khi vitamin nằm trong chế phẩm phối hợp, không tách được tác dụng của từng vi chất.

Omega-3 và dầu cá: khách quan và chủ quan đi ngược chiều#

Ở nhóm omega-3, nhiều thử nghiệm có tài trợ hoặc nhân viên của nhà sản xuất dầu, và kết quả không nhất quán theo cả dụng cụ đo lẫn quần thể.

Patan 2021 là RCT song song mù đôi có giả dược 26 tuần ở người lớn khoẻ 25–49 tuổi tại Anh: 90 người được ngẫu nhiên, 84 hoàn thành (giả dược 28, DHA 29, EPA 27) (Patan và cs., 2021). Can thiệp là dầu giàu DHA (900 mg DHA + 270 mg EPA/ngày) hoặc giàu EPA (360 mg DHA + 900 mg EPA/ngày), so với 1 g dầu ô liu tinh luyện; giấc ngủ đo bằng actigraphy, thang tự đánh giá và 6-sulfatoxymelatonin niệu. Trên actigraphy, nhóm DHA có hiệu quả giấc ngủ 92,02% so với 90,30% ở giả dược (hiệu ứng chính p = 0,030) và thời gian đi vào giấc ngủ 3,76 so với 4,31 phút (p = 0,026) — mức chênh rất nhỏ. Nhưng trên thang tự đánh giá, nhóm DHA lại thấy mình kém sung sức hơn giả dược (p = 0,041) và kém được nghỉ ngơi hơn nhóm EPA (p = 0,017); chất chuyển hoá melatonin niệu không khác. Về tài trợ: BASF AS tài trợ và cung cấp viên; 2 tác giả là nhân viên BASF AS, 1 tác giả tư vấn cho BASF.

Thử nghiệm DOLAB tại Anh minh hoạ một kiểu trích dẫn sai lệch phổ biến (Montgomery và cs., 2014). Trong RCT có giả dược 16 tuần ở 362 trẻ đọc kém, DHA từ tảo 600 mg/ngày không thay đổi giấc ngủ do phụ huynh đánh giá (Children's Sleep Habits Questionnaire). Chỉ ở nhóm con thí điểm 43 trẻ đeo actigraphy, nhóm DHA có trung bình ít hơn khoảng 7 lần thức và ngủ thêm 58 phút mỗi đêm — tóm tắt không nêu giá trị p. Con số 58 phút này thường được trích như kết quả chính. Phần cắt ngang ở 395 trẻ 7–9 tuổi cho thấy khoảng 40% có điểm rối loạn giấc ngủ ở mức lâm sàng. DHA máu thấp hơn đi kèm điểm rối loạn giấc ngủ cao hơn, một tương quan yếu (hệ số chuẩn hoá −0,105). Tài trợ từ Martek Biosciences (nay DSM Nutritional Products, nhà sản xuất DHA tảo), được ghi là không can thiệp vào nghiên cứu, và The Waterloo Foundation.

Các thử nghiệm khác cho kết quả trung tính. Một phân tích thứ cấp RCT mù đôi 90 ngày gồm trẻ sinh non 18–38 tháng có triệu chứng tự kỷ (31 trẻ ngẫu nhiên, 27 có dữ liệu đầy đủ). Phân tích không thấy bổ sung omega-3-6-9 có tác dụng lên giấc ngủ theo bảng hỏi của người chăm sóc (Boone và cs., 2022). Nghiên cứu do NIH tài trợ, mẫu rất nhỏ. Một RCT chéo mù đôi tại Đức dùng chế phẩm thuỷ phân cá (peptide phân tử thấp, không phải dầu omega-3) trong 4 tuần. PSQI cải thiện trong giai đoạn dùng (p = 0,002) nhưng không khác có ý nghĩa so với giai đoạn giả dược. Đây là ví dụ điển hình của "tốt hơn so với trước" mà không hơn giả dược; 2 tác giả thuộc Abyss Ingredients, nhà sản xuất chế phẩm (Eckert và cs., 2024). Với cá béo trong bữa ăn (Chương 4), thử nghiệm ở trẻ Đan Mạch cho chênh lệch vài phút, thử nghiệm ở trẻ mẫu giáo Na Uy không thấy khác biệt.

Một RCT omega-3 năm 2026 tại Ả Rập Xê Út từng báo cáo cải thiện PSQI đã bị tạp chí rút bài ngày 15/4/2026 (thông báo rút bài). Chúng tôi chỉ ghi lại để người đọc nhận ra nếu gặp nó được trích, và không dùng bất kỳ số liệu nào của bài (Azhar và cs., 2026).

Bảng dưới gom bằng chứng mạnh nhất cho từng vi chất trong chương.

Đọc theo hàng, mức chắc chắn cao nhất ở hướng dẫn RLS (có mức khuyến nghị, dù ngưỡng là đồng thuận). Mức này giảm dần xuống phân tích gộp vài thử nghiệm nhỏ (magnesium, vitamin D) và các RCT có kết quả ngược chiều giữa khách quan và chủ quan (omega-3). Nguyên nhân khả dĩ của sự không nhất quán ở omega-3 là dụng cụ đo khác nhau, nhóm con nhỏ, và quần thể khác nhau (trẻ đọc kém, trẻ sinh non, người lớn khoẻ). Ngoài ra, nhiều nghiên cứu có nhà sản xuất DHA hay dầu (Martek, BASF, Abyss Ingredients) tài trợ hoặc có nhân viên tham gia.

Điều chưa biết#

• Magnesium: chúng tôi chưa đọc được các thử nghiệm gốc (Abbasi 2012, Held 2002, Nielsen 2010) và các RCT magnesium mới (2024–2025), chỉ có qua phân tích gộp và tổng quan; chính tổng quan 2023 đề nghị RCT lớn hơn, theo dõi > 12 tuần.
• Vitamin D: ba RCT được gộp đều ở quần thể đặc biệt và chỉ đo bằng PSQI; tác dụng lên thời lượng ngủ đo khách quan chưa rõ.
• Kẽm: dữ liệu thuyết phục nhất là ở chuột; ở người, chúng tôi chưa thấy thử nghiệm kẽm đơn chất ở nhóm đủ dinh dưỡng có đo khách quan.
• Vitamin nhóm B: chưa có dữ liệu RCT riêng cho vitamin B12 hay B6 đơn chất và giấc ngủ trong các nguồn chúng tôi đọc; chỉ có nhận định trái chiều trong Binks 2020.
• Omega-3: chúng tôi chưa mở được bài gốc Hansen 2014 (cá hồi ở tù nhân); con số 58 phút của DOLAB chưa được lặp lại ở một mẫu actigraphy lớn trong các nguồn đã đọc.
• Việt Nam: chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào ở Việt Nam về vi chất và giấc ngủ, cũng chưa có số liệu từ Tổng điều tra dinh dưỡng hay Viện Dinh dưỡng Quốc gia. Chúng tôi cũng chưa tìm được dữ liệu riêng ở người Việt về các ngưỡng ferritin trong hướng dẫn RLS.