Đo nhịp sinh học và buồn ngủ ban ngày: DLMO, MSLT, MWT, PVT

Chương này hỏi: làm sao đo được thời điểm của đồng hồ sinh học và mức buồn ngủ, và các phép đo ấy ổn định đến đâu khi lặp lại? Chuẩn đo pha sinh học là thời điểm melatonin bắt đầu tăng dưới ánh sáng mờ (dim light melatonin onset, DLMO). Bảng hỏi kiểu thời gian tương quan với pha sinh học ở mức |r| từ 0,353 đến 0,760 qua các nghiên cứu, khoảng 0,7 trong một mẫu 60 người; mức đó không thay được DLMO ở từng người. Nghiệm pháp nhiều lần vào giấc (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) được chuẩn hoá chặt. Nhưng khi đo lại, chẩn đoán ngủ rũ loại 2 chỉ giữ nguyên ở khoảng một nửa số ca hoặc ít hơn. Bài kiểm tra cảnh giác tâm thần vận động (Psychomotor Vigilance Test, PVT) nhạy với thiếu ngủ trong thực nghiệm, nhưng độ nhạy phụ thuộc chỉ số được chọn và độ dài bài.

DLMO: đo pha sinh học bằng melatonin nước bọt#

Đồng hồ sinh học không đọc trực tiếp được, nên người ta đo một chỉ dấu đầu ra của nó. Chỉ dấu dùng nhiều nhất là thời điểm melatonin bắt đầu tăng vào buổi tối. Theo một tổng quan hệ thống về các phương pháp đo melatonin, nồng độ melatonin bắt đầu tăng khoảng 2–3 giờ trước giờ đi ngủ (Rzepka-Migut và Paprocka, 2020). DLMO thường được đo bằng nước bọt lấy mỗi 30–60 phút. Việc lấy mẫu bắt đầu ít nhất 1 giờ trước và kéo dài qua khoảng thời gian melatonin dự kiến tăng.

Pha sinh học còn có thể đo bằng nhiệt độ lõi cơ thể. Bảng hỏi kiểu thời gian đầu tiên được so chính với đỉnh nhiệt độ cơ thể (xem mục sau). Tuy vậy, nhóm thu thập dữ kiện của chúng tôi chưa có số liệu định lượng về nhiệt độ lõi làm chỉ dấu pha, nên chương này tập trung vào melatonin.

Ngưỡng, ánh sáng và cách tính: ba lựa chọn làm đổi kết quả#

DLMO là thời điểm nồng độ melatonin vượt một ngưỡng, nên kết quả phụ thuộc ngưỡng. Trong nước bọt, ngưỡng tuyệt đối thường dùng là 4 pg/ml, sau đó là 3 pg/ml. Ngưỡng tương đối là 2 độ lệch chuẩn trên mức nền (Rzepka-Migut và Paprocka, 2020). Một hướng dẫn đồng thuận theo quy trình RAND sửa đổi khuyến nghị dùng một trong các chỉ số DLMO ngưỡng thấp đã được thiết lập (Benloucif và cs., 2008). Tóm tắt hướng dẫn này không nêu mức lux hay khoảng lấy mẫu.

Về ánh sáng, chính tổng quan nói trên ghi hai con số khác nhau. Phần chữ yêu cầu người được đo ở phòng dưới 50 lux, còn bảng 3 của cùng bài ghi dưới 30 lux. Nghiên cứu thẩm định của Pullman và cộng sự (xem dưới) dùng mức dưới 20 lux trong phòng thí nghiệm. Ánh sáng buổi tối có thể ức chế melatonin, nên ngưỡng lux khác nhau có thể cho DLMO khác nhau SL. Chúng tôi chưa có dữ liệu định lượng mức lệch giữa các ngưỡng lux này.

Cách tính cũng quan trọng. Klerman và cộng sự phân tích dữ liệu melatonin trong 3 điều kiện thực nghiệm (Klerman và cs., 2012). Các phương pháp tính pha khác nhau không làm khác biệt có ý nghĩa thời điểm bắt đầu tiết melatonin (p = 0,57). Nhưng chúng làm khác thời điểm kết thúc tiết (p < 0,0001). Hồ sơ của người cao tuổi và người có biên độ melatonin thấp khó khớp mô hình hơn. Tóm tắt bài không ghi cỡ mẫu.

DLMO lấy mẫu tại nhà#

DLMO trong phòng thí nghiệm tốn kém, nên câu hỏi tự nhiên là có thể lấy mẫu tại nhà không. Pullman và cộng sự thẩm định cách này ở 24 người than phiền khó vào giấc hoặc khó duy trì giấc ở Mỹ (Pullman và cs., 2012). Mỗi người lấy 8 mẫu nước bọt tại nhà, mỗi giờ một mẫu, rồi được đo DLMO trong phòng thí nghiệm ánh sáng mờ dưới 20 lux.

So với chuẩn phòng thí nghiệm, DLMO tại nhà lệch trung bình 37 ± 19 phút khi dùng ngưỡng tuyệt đối 3 pg/ml. Mức lệch là 54 ± 36 phút khi dùng ngưỡng tương đối 2 độ lệch chuẩn trên nền. Với ngưỡng tuyệt đối, DLMO tại nhà chính xác ở 62,5% người tham gia. Các lỗi gồm lấy mẫu sai thứ tự và người tiết melatonin thấp.

Chúng tôi đọc kết quả này như sau SL. Lấy mẫu tại nhà khả thi, nhưng với 24 người và tỉ lệ chính xác 62,5%, nó chưa đủ để thay phòng thí nghiệm khi cần định pha cho từng người. Ánh sáng không kiểm soát được tại nhà là một nguồn lệch khả dĩ, bên cạnh việc tuân thủ lịch lấy mẫu.

Bảng hỏi kiểu thời gian và jet lag xã hội#

DLMO đòi nhiều mẫu nước bọt và ánh sáng mờ, nên nghiên cứu lớn thường dùng bảng hỏi về kiểu thời gian (chronotype), tức xu hướng thiên về buổi sáng hay buổi tối. Hai bảng hỏi chính đo hai thứ khác nhau.

MEQ: sở thích giờ giấc#

Bảng hỏi buổi sáng–buổi tối (Morningness-Eveningness Questionnaire, MEQ) của Horne và Östberg có 19 câu, điểm từ 16 đến 86 (American Thoracic Society, truy cập 2026). Điểm ≤ 41 là kiểu tối, 42–58 là trung gian, ≥ 59 là kiểu sáng. Điểm cắt không cố định: một nghiên cứu ở người lao động trung niên dùng mốc dưới 53 cho kiểu tối và trên 64 cho kiểu sáng.

Trong nghiên cứu gốc năm 1976, người kiểu sáng có đỉnh nhiệt độ cơ thể theo nhịp ngày sớm hơn có ý nghĩa so với người kiểu tối. Nhiệt độ là chuẩn so sánh sinh lý đầu tiên của MEQ. Trang tham khảo của Hội Lồng ngực Mỹ (American Thoracic Society, ATS) tổng hợp 14 nghiên cứu về sau. Trong tất cả các nghiên cứu này, người có pha sinh học muộn hơn (theo DLMO, nhiệt độ…) đều có điểm MEQ thấp hơn, với hệ số tương quan từ −0,353 đến −0,760. Về độ tin cậy, MEQ có alpha 0,83 ở bản New Zealand và 0,86 ở bản Slovenia. Độ tin cậy đo lặp lại không được đánh giá ở bản gốc.

MCTQ: giờ ngủ thực tế và jet lag xã hội#

Bảng hỏi kiểu thời gian Munich (Munich ChronoType Questionnaire, MCTQ) hỏi giờ ngủ và giờ dậy ngày làm việc và ngày nghỉ. Từ đó tính điểm giữa giấc ngủ ngày nghỉ (mid-sleep on free days, MSF) và ngày làm việc (mid-sleep on workdays, MSW). Theo tổng quan của chính nhóm phát triển MCTQ, kiểu thời gian là MSF đã hiệu chỉnh nợ ngủ (MSFsc) (Roenneberg và cs., 2019). Hiệu chỉnh chỉ áp dụng khi người đó ngủ ngày nghỉ dài hơn ngày làm việc.

Jet lag xã hội (social jetlag, SJL) là chênh lệch tuyệt đối giữa MSF và MSW. Nó đo độ vênh giữa đồng hồ sinh học và lịch xã hội. Cơ sở dữ liệu MCTQ dùng trong tổng quan có 221.480 giá trị MSF và 185.333 giá trị MSFsc, gần 300.000 bản ghi toàn cầu từ người tự nguyện trả lời trực tuyến.

Chính nhóm tác giả nêu hạn chế chính của MCTQ. Mọi phép tính dựa trên lịch làm việc có cấu trúc, phân biệt ngày làm và ngày nghỉ. Vì vậy MCTQ khó áp dụng cho người làm ca, lao động tự do và người nghỉ hưu. Về lợi ích, Roenneberg, người phát triển MCTQ, sáng lập công ty Chronsulting UG và tư vấn cho một số công ty; các tác giả còn lại không có xung đột lợi ích. Tổng quan được CAPES (Brazil) và chương trình PROBRAL CAPES/DAAD tài trợ.

So với DLMO: tương quan khá, không thay thế#

Kantermann và cộng sự so cả hai bảng hỏi với DLMO ở 60 người tại Mỹ, 18–62 tuổi (Kantermann và cs., 2015). Mẫu gồm 36 người khoẻ và 24 người rối loạn giai đoạn ngủ muộn (delayed sleep phase disorder, DSPD). DLMO tương quan với điểm MEQ r = −0,70 và với MSFsc r = 0,68.

Hệ số khoảng 0,7 nghĩa là bảng hỏi giải thích khoảng một nửa phương sai của DLMO. Nửa còn lại không được giải thích, nên bảng hỏi không dùng thay DLMO để định pha cho từng người. Mẫu có 24 trên 60 người là người rối loạn giai đoạn ngủ muộn, nên dải giá trị rộng có thể làm tương quan cao hơn so với một mẫu dân số chung SL.

Jet lag xã hội trong dân số#

Khái niệm jet lag xã hội được giới thiệu năm 2006 qua một nghiên cứu cắt ngang dùng MCTQ ở 501 người tình nguyện (Wittmann và cs., 2006). Tương quan nổi bật nhất là giữa kiểu thời gian muộn và hút thuốc. Đây là quan sát, không suy ra nhân quả.

Một khảo sát trực tuyến toàn quốc ở Nhật Bản dùng MCTQ bản tiếng Nhật trên 3.708 người, mẫu được ghép theo tuổi, giới và vùng (Komada và cs., 2019). Jet lag xã hội trung bình là 0,91 ± 0,89 giờ, tức 54,6 phút. Có 40,1% người có jet lag xã hội ≥ 1 giờ và 11,6% có mức ≥ 2 giờ. Đây là dữ liệu châu Á gần nhất chúng tôi có cho chỉ số này.

Một nghiên cứu dịch tễ cắt ngang lớn dùng MCTQ thấy jet lag xã hội đi kèm chỉ số khối cơ thể (body mass index, BMI) cao hơn, ngoài thời lượng ngủ (Roenneberg và cs., 2012). Tóm tắt không cho cỡ hiệu ứng, và bài có một đính chính năm 2013. Đây là liên quan quan sát, không cho biết jet lag xã hội có làm tăng cân nặng hay không.

MSLT và MWT: quy trình và ngưỡng#

Nếu DLMO đo khi nào đồng hồ sinh học báo đêm, thì MSLT và phép đo khả năng duy trì thức (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) đo mức buồn ngủ ban ngày. Cả hai dựa trên đa ký giấc ngủ (polysomnography, PSG) ban ngày. Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Mỹ (American Academy of Sleep Medicine, AASM) ban hành quy trình khuyến nghị năm 2021 cho cả hai (Krahn và cs., 2021).

MSLT: buồn ngủ đến mức nào khi được phép ngủ#

Theo quy trình AASM 2021, MSLT gồm 5 lần nằm ngủ, mỗi lần bắt đầu 2 giờ sau lần trước. Một lần kết thúc nếu người được đo không ngủ trong 20 phút. Nếu đã ngủ, lần đo kéo dài thêm 15 phút để phát hiện giấc ngủ cử động mắt nhanh (rapid eye movement, REM).

Điều kiện trước khi đo được quy định chặt. Đêm trước phải có PSG với tối thiểu 6 giờ ngủ trong ít nhất 7 giờ ghi. Hai tuần trước đó cần có nhật ký giấc ngủ, kèm actigraphy nếu có. Thuốc ảnh hưởng giấc ngủ hoặc REM cần ngừng ít nhất 2 tuần, có thể đến 6 tuần với thuốc có thời gian bán thải dài. Xét nghiệm nước tiểu tìm thuốc được làm khi có chỉ định. Lý do là thiếu ngủ trước khi đo làm ngắn thời gian vào giấc và có thể tạo REM khởi phát sớm giả.

Ngưỡng MSLT cho chứng ngủ rũ là thời gian vào giấc trung bình (mean sleep latency, MSL) ≤ 8 phút kèm ≥ 2 giai đoạn REM khởi phát sớm (sleep-onset REM period, SOREMP). Một SOREMP trong vòng 15 phút trên PSG đêm trước cũng được tính. Chỉ được dừng ở lần thứ 4 khi kết quả đã rõ ràng chẩn đoán ngủ rũ.

MWT: giữ thức được bao lâu khi cố gắng#

MWT đo điều ngược lại: khả năng giữ thức khi được yêu cầu cố gắng thức. Theo AASM 2021, MWT gồm 4 lần thử giữ thức, mỗi lần 40 phút. Một lần thử kết thúc sớm khi có 3 đoạn ghi (epoch) giai đoạn ngủ nông N1 liên tiếp, hoặc 1 epoch của bất kỳ giai đoạn ngủ nào khác.

AASM 2021 nói rõ chưa xác định được ngưỡng bất thường cho MWT. Giá trị ở người bình thường được dẫn là 30,4 ± 11,2 phút, lấy lại từ một nghiên cứu cũ hơn mà chúng tôi chưa đọc trực tiếp. Ngưỡng "8 phút" là tiêu chí MSLT cho ngủ rũ, không phải ngưỡng MWT; hai con số này hay bị nhầm.

MWT thường được nghĩ tới khi đánh giá an toàn lái xe hay làm việc. Tuy vậy, hướng dẫn thực hành năm 2005 của AASM ghi rằng có ít bằng chứng nối thời gian vào giấc trên MWT với nguy cơ tai nạn thực tế (Littner và cs., 2005). Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt hướng dẫn này.

Độ ổn định của MSLT khi đo lại#

Quy trình chặt không bảo đảm kết quả ổn định. Ba loại dữ liệu cho thấy MSLT dao động nhiều hơn người ta thường nghĩ.

Dương tính trong cộng đồng#

Trong Wisconsin Sleep Cohort, 556 người lớn 35–70 tuổi (289 nam, 267 nữ) được làm MSLT sau PSG đêm và nhật ký giấc ngủ (Mignot và cs., 2006). Có ≥ 2 SOREMP ở 13,1% nam và 5,6% nữ. Đạt đủ tiêu chí MSLT của ngủ rũ, tức MSL ≤ 8 phút kèm ≥ 2 SOREMP, gặp ở 5,9% nam và 1,1% nữ. Không ai trong số này có cơn mất trương lực cơ (cataplexy).

Tác giả nêu hai khả năng: hoặc ngủ rũ không kèm mất trương lực cơ phổ biến hơn người ta nghĩ, hoặc MSLT có nhiều dương tính giả. Ở nam, SOREMP đi kèm làm ca và dấu hiệu thiếu ngủ. Điều này phù hợp với yêu cầu của quy trình về ngủ đủ trước khi đo SL.

Làm lại MSLT ở bệnh nhân#

Lopez và cộng sự làm lại PSG–MSLT không dùng thuốc ở 97 bệnh nhân tại Pháp, trung vị cách 1,9 năm (Lopez và cs., 2017). Mẫu gồm 22 người ngủ rũ loại 1 (narcolepsy type 1, NT1) và 75 người rối loạn buồn ngủ trung ương không kèm mất trương lực cơ. Chẩn đoán giữ nguyên ở 81,3% người NT1. Với ngủ rũ loại 2 (narcolepsy type 2, NT2), tỉ lệ là 47,1%. Với chứng ngủ nhiều vô căn (idiopathic hypersomnia, IH), tỉ lệ chỉ 25,0%, và với buồn ngủ không đặc hiệu là 42,1%.

Khoảng cách giữa hai lần đo càng dài thì MSL càng dài ra và MSLT càng hay "trở về bình thường". Thay đổi số SOREMP đi kèm thay đổi thông số REM ban đêm. Tác giả cho rằng cần lặp MSLT định kỳ để khẳng định chứng ngủ nhiều ổn định.

Một tổng quan tường thuật từ Hàn Quốc tổng hợp các nghiên cứu làm lại MSLT (Hong và cs., 2023). Ở NT1, sau 2,7–8,5 năm, chẩn đoán trùng khớp ở 73,9–93,1%. Ở NT2 chỉ 30–50% giữ nguyên. Tổng quan này dẫn lại nghiên cứu của Trotti: làm lại MSLT sau 4,2 năm, chỉ 5/15 bệnh nhân NT2 và 8/14 bệnh nhân IH giữ nguyên chẩn đoán. Chúng tôi chưa đọc trực tiếp bài của Trotti.

Một tổng quan khác về thang buồn ngủ Epworth dẫn một nghiên cứu đo lặp lại của Trotti, có thể là cùng nghiên cứu trên (Scharf, 2022). Theo tổng quan này, 42% bệnh nhân đổi phía qua ngưỡng 8 phút khi làm lại, với kappa 0,11. Đây là số dẫn lại qua nguồn thứ cấp. So sánh giữa thang Epworth và MSLT được bàn ở chương về thang đo tự báo cáo trong tập này. Ở đây chỉ lưu ý rằng một chuẩn so tự nó dao động sẽ kéo tương quan với mọi thang đo xuống SL.

Tóm lại, MSLT đáng tin hơn nhiều với NT1 so với NT2 và IH SL. Với hai nhóm sau, một kết quả MSLT đơn lẻ là một lần đo của một đại lượng dao động, không phải một nhãn cố định.

PVT: đo hậu quả của thiếu ngủ bằng thời gian phản ứng#

MSLT và MWT đo xu hướng ngủ. PVT đo một hậu quả khác: khả năng duy trì chú ý. Người làm bài nhìn màn hình và bấm nút ngay khi một kích thích xuất hiện, ở những khoảng cách ngẫu nhiên. Các chỉ số chính là thời gian phản ứng và số lần sao nhãng (lapse), tức phản ứng chậm quá một ngưỡng.

Chọn chỉ số nào#

Basner và Dinges đánh giá PVT 10 phút ở 74 người khoẻ 22–45 tuổi (34 nữ) trong phòng thí nghiệm (Basner và Dinges, 2011). Có 31 người trải qua thiếu ngủ toàn phần 33 giờ, 43 người bị hạn chế ngủ 4 giờ mỗi đêm trong 5 đêm. Bài được làm mỗi 2 giờ. Với các chỉ số tốt nhất, cỡ hiệu ứng rất lớn khi thiếu ngủ toàn phần (1,59–1,94) và lớn khi hạn chế ngủ một phần (0,88–1,21).

Các chỉ số dựa trên số lần sao nhãng và tốc độ phản ứng nhạy nhất. Tốc độ ở đây là nghịch đảo thời gian phản ứng trung bình, hoặc tốc độ của 10% lần phản ứng chậm nhất. Tác giả khuyên không dùng thời gian phản ứng trung bình hay trung vị làm kết cục chính. Tác giả ghi đây không phải nghiên cứu do ngành công nghiệp tài trợ.

Bản rút gọn ba phút#

PVT 10 phút khó dùng ngoài phòng thí nghiệm, nên Basner và cộng sự xây dựng bản rút gọn PVT-B (Basner và cs., 2011). Bài rút từ 10 xuống 3 phút. Khoảng cách giữa các kích thích rút từ 2–10 giây xuống 1–4 giây. Ngưỡng sao nhãng hạ từ 500 ms xuống 355 ms.

Việc hạ ngưỡng là cần thiết. Nếu giữ ngưỡng 500 ms của bản 10 phút cho bản 3 phút, độ nhạy giảm. Hạ ngưỡng xuống 355 ms làm cỡ hiệu ứng của PVT-B tăng từ 1,38 lên 1,49 khi thiếu ngủ toàn phần, và từ 0,65 lên 0,76 khi hạn chế ngủ. So với PVT 10 phút, cỡ hiệu ứng của PVT-B giảm trung bình 22,7% (dải 6,9–67,8%) để đổi lấy thời gian làm bài giảm 70%.

Bài báo dẫn lại các nghiên cứu trước rằng PVT có độ tin cậy đo lặp lại cao, với hệ số tương quan nội lớp (intraclass correlation coefficient, ICC) trên 0,8. Đây không phải kết quả gốc của bài. Nghiên cứu được tài trợ bởi NSBRI/NASA, Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) và Chương trình Yếu tố Con người của Bộ An ninh Nội địa Hoa Kỳ. Đồng tác giả D. Mollicone thuộc Pulsar Informatics, Inc.; bài không có khai báo xung đột lợi ích.

Cả hai nghiên cứu đều ở người khoẻ trong điều kiện thiếu ngủ được kiểm soát. Chúng cho biết PVT nhạy với thiếu ngủ cấp, chứ không cho biết ngưỡng nào là "bất thường" ở một người bệnh SL. So sánh PVT với thang buồn ngủ Karolinska, một thang tự báo cáo buồn ngủ tức thời, nằm ở chương về thang đo tự báo cáo. Phần tổng quan ngắn ở Tập 7 có tại trang phân loại và đo giấc ngủ.

Điều chưa biết#

• Dữ liệu ở người Việt: chúng tôi chưa tìm được dữ liệu MEQ, MCTQ, jet lag xã hội hay DLMO ở người Việt Nam. Dữ liệu châu Á gần nhất là khảo sát Nhật Bản. Chúng tôi cũng chưa tìm được nghiên cứu Việt Nam về độ tin cậy của MSLT hay PVT.
• Nhiệt độ lõi cơ thể: chưa có số liệu định lượng về nhiệt độ lõi làm chỉ dấu pha sinh học, như thời điểm cực tiểu hay tương quan với DLMO.
• Giá trị MSLT bình thường: một phân tích gộp về giá trị MSLT ở người lớn bình thường đã được xác định nhưng chúng tôi chưa đọc được, kể cả bản đính chính của nó.
• Nguồn gốc các con số MWT và PVT: giá trị MWT ở người khoẻ chỉ có qua dẫn lại. Các bài gốc đặt ra PVT 10 phút và ngưỡng sao nhãng 500 ms cũng chưa được đọc trực tiếp.
• Nghiên cứu đo lặp lại MSLT của Trotti: chỉ có số liệu qua hai tổng quan dẫn lại, với hai cách trình bày khác nhau.
• Chuẩn lux cho DLMO: các nguồn ghi dưới 50, 30 hoặc 20 lux; chưa có dữ liệu cho biết mức lệch DLMO giữa các mức này.