Liệu pháp hormone, thuốc mới và CBT-I khi mãn kinh: thử nghiệm nói gì

Chương này thuật lại kết quả giấc ngủ trong các thử nghiệm liệu pháp hormone, thuốc không hormone và liệu pháp nhận thức – hành vi ở phụ nữ quanh mãn kinh (perimenopause) và sau mãn kinh (postmenopause). Chương cũng thuật lại điều các hướng dẫn chính thức viết. Liệu pháp hormone đi kèm chất lượng giấc ngủ tự báo cáo tốt hơn ở mức nhỏ khi gộp mọi người, rõ hơn ở phụ nữ có cơn bốc hoả. Các chỉ số đo bằng máy gộp lại không khác giả dược có ý nghĩa thống kê (5 thử nghiệm nhỏ, độ chắc chắn thấp). Nhóm thuốc mới đối kháng thụ thể neurokinin giảm điểm rối loạn giấc ngủ tự báo cáo, và mọi thử nghiệm đều do hãng tài trợ. Thử nghiệm duy nhất đo bằng đa ký giấc ngủ thấy thời gian thức sau khi đã ngủ (wake after sleep onset, WASO) giảm khoảng 22 phút ở tuần 4 (kết cục chính), nhưng hiệu số gần bằng 0 ở tuần 12. Liệu pháp nhận thức – hành vi cho mất ngủ (cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I) giảm điểm mất ngủ nhiều hơn nhóm chứng trong hai thử nghiệm do cơ quan nhà nước Hoa Kỳ tài trợ. Hiệu số là 5,2 điểm so với nhóm giáo dục về mãn kinh, và mức giảm là 7,70 so với 1,12 điểm ở nhóm giáo dục vệ sinh giấc ngủ. Phân tích gộp 11 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trial, RCT) cùng chiều; chỉ phân nhóm CBT nói chung (2–3 thử nghiệm) của một phân tích gộp khác có khoảng tin cậy đi qua 0. Chương không khuyên dùng hay không dùng can thiệp nào và không nêu liều.

Liệu pháp hormone: thử nghiệm và phân tích gộp#

Liệu pháp hormone mãn kinh (menopausal hormone therapy, MHT) được thử chủ yếu cho triệu chứng vận mạch (vasomotor symptoms, VMS: cơn bốc hoả, đổ mồ hôi đêm); giấc ngủ thường là kết cục phụ.

WHI: phụ nữ lớn tuổi, đa số không có VMS nặng#

Thử nghiệm Sáng kiến Sức khoẻ Phụ nữ (Women's Health Initiative, WHI) phân ngẫu nhiên 16.608 phụ nữ sau mãn kinh 50–79 tuổi vào nhóm estrogen kèm progestin (8.506 người) hoặc giả dược (8.102 người) (Hays và cs., 2003). Sau 1 năm, điểm rối loạn giấc ngủ trên bảng hỏi chất lượng sống tốt hơn giả dược 0,4 điểm trên thang 20 điểm, có ý nghĩa thống kê nhưng theo tác giả không có ý nghĩa lâm sàng. Sau 3 năm (phân nhóm 1.511 người), khác biệt không còn ý nghĩa thống kê. Tác giả ghi thêm lợi ích nhỏ về rối loạn giấc ngủ ở phân nhóm 50–54 tuổi có VMS trung bình–nặng lúc đầu; đây là kết quả phân nhóm. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

KEEPS: phụ nữ mới mãn kinh, hai đường dùng#

Thử nghiệm KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) là RCT đa trung tâm, mù đôi, 4 năm, ở phụ nữ mới mãn kinh (Cintron và cs., 2018). Ba nhánh là giả dược (275 người), estrogen ngựa liên hợp đường uống (230 người) và estradiol qua da (222 người); hai nhánh hormone có kèm progesterone. Có 653 người có số đo Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI).

Bảng 1. Kết quả giấc ngủ tự báo cáo trong KEEPS (Cintron và cs., 2018).

Cả hai nhánh hormone giảm điểm PSQI toàn phần nhiều hơn giả dược có ý nghĩa; hiệu số khoảng 0,7 điểm là phép trừ của chúng tôi SL. Với tỉ lệ ngủ kém, chỉ nhánh estradiol qua da khác giả dược có ý nghĩa thống kê (p = 0,003). Nhánh estrogen uống giảm trong nhóm (p < 0,001) nhưng so với giả dược thì không có ý nghĩa thống kê (p = 0,07). Một nhánh có ý nghĩa còn nhánh kia không thì chưa phải bằng chứng nhánh qua da tốt hơn nhánh uống, vì dữ kiện chúng tôi có không gồm phép so sánh trực tiếp hai nhánh về tỉ lệ này SL. Đó cũng không phải bằng chứng nhánh uống không có tác dụng SL.

Theo từng lĩnh vực PSQI, độ trễ vào giấc và mức hài lòng tốt hơn giả dược ở cả hai nhánh. Lĩnh vực rối loạn giấc ngủ là lĩnh vực duy nhất khác nhau giữa hai chế phẩm (p = 0,029). Đây là một trong nhiều phép so sánh theo lĩnh vực và dữ kiện không ghi có hiệu chỉnh so sánh bội, vì vậy chúng tôi đọc nó như kết quả thăm dò SL. Hiệu quả giấc ngủ, thời lượng và rối loạn chức năng ban ngày không khác giả dược.

Mức giảm VMS chỉ tương quan yếu với mức thay đổi PSQI (rs = 0,170 với cơn bốc hoả). Sau hiệu chỉnh thay đổi VMS, hiệu ứng của hormone lên giấc ngủ còn ý nghĩa ở toàn mẫu (p = 0,020) nhưng mất ý nghĩa ở nhóm có VMS trung bình–nặng lúc đầu (p = 0,525). Ở toàn mẫu, tác động lên giấc ngủ có thể không chỉ qua giảm cơn bốc hoả; ở nhóm có VMS trung bình–nặng, kết quả lại phù hợp với tác động chủ yếu qua giảm VMS SL. Hiệu chỉnh theo một biến thay đổi sau phân ngẫu nhiên là phân tích quan sát, không còn được phân ngẫu nhiên bảo vệ SL. KEEPS do Aurora Foundation và NIH tài trợ; Pfizer chỉ tài trợ phần đo nồng độ estrogen; một tác giả có tài trợ từ Pfizer cho Đại học Yale.

Hai phân tích gộp#

Phân tích gộp của Cintron và cộng sự gộp 7 RCT có nhóm giả dược với 15.468 phụ nữ; kết cục chỉ là chất lượng giấc ngủ tự báo cáo (Cintron và cs., 2017). Ở phụ nữ có VMS lúc bắt đầu, hiệu số trung bình chuẩn hoá (standardized mean difference, SMD) là −0,54 (KTC 95% −0,91 đến −0,18; I² = 0%), độ chắc chắn vừa theo tác giả tự chấm. Ở phụ nữ không có VMS, SMD là −0,04, gần bằng 0; khoảng tin cậy công bố (−0,15 đến 0,24) không đối xứng quanh ước lượng điểm, có thể là lỗi in SL. Gộp chung, SMD là −0,12 (−0,37 đến 0,13), độ chắc chắn thấp. Bốn trong 7 thử nghiệm, gồm WHI, có nguy cơ sai lệch cao.

Phân tích gộp của Pan và cộng sự gồm 15 RCT có giả dược với 27.715 phụ nữ (14.058 nhóm hormone, 13.657 nhóm chứng), không có tài trợ (Pan và cs., 2022). Điểm chất lượng giấc ngủ tự báo cáo tốt hơn ở mức nhỏ: SMD −0,13 (−0,18 đến −0,08; I² = 41%), độ chắc chắn trung bình. Kiểm định Egger gợi ý sai lệch xuất bản. Ở 5 thử nghiệm đo bằng đa ký giấc ngủ (polysomnography, PSG), không chỉ số nào khác giả dược có ý nghĩa, độ chắc chắn thấp. Ví dụ, tổng thời gian ngủ có SMD −0,14 (−0,48 đến 0,20) và hiệu quả giấc ngủ có SMD −0,09 (−0,39 đến 0,20).

Phân nhóm theo đường dùng cho dạng qua da SMD −0,35 (−0,64 đến −0,06) và dạng uống −0,10 (−0,14 đến −0,07). Estrogen đơn thuần có SMD −0,14 (−0,40 đến 0,12), không có ý nghĩa. Theo loại progestogen, phối hợp progesterone vi hạt có SMD −0,22 (−0,37 đến −0,06; p = 0,007) và phối hợp medroxyprogesterone acetate (MPA) có SMD −0,10. Đây là so sánh gián tiếp giữa các thử nghiệm khác nhau, mỗi phân nhóm có ít thử nghiệm. Phân nhóm MPA gần như trùng ước lượng của WHI, vì vậy khác biệt có thể phản ánh quần thể (tuổi, VMS) hơn là loại progestogen SL. Chúng tôi không diễn giải các phân nhóm này thành ưu tiên chế phẩm nào.

Dữ liệu quan sát của SWAN#

Trong thuần tập SWAN (Study of Women's Health Across the Nation), phụ nữ sau mãn kinh đang dùng hormone được so với phụ nữ trước mãn kinh (premenopause). Tỉ số chênh (odds ratio, OR) gần 1: 0,95 cho khó vào giấc, 1,13 cho thức nhiều lần và 1,03 cho thức sớm (Kravitz và cs., 2008, bảng 3). Người không dùng hormone có OR 1,77 và 1,78 cho hai khó khăn đầu (Kravitz và cs., 2008). Tổng kết SWAN 2019 lại viết hormone "không bảo vệ" khỏi rối loạn giấc ngủ, không khớp với bảng gốc (El Khoudary và cs., 2019). Người dùng hormone tự chọn dùng, vì vậy dữ liệu này không cho phép kết luận theo chiều nào SL. Số liệu theo giai đoạn nằm ở chương Giấc ngủ quanh và sau mãn kinh.

Vì sao các kết quả hormone trông khác nhau#

Hiệu ứng ở mức vừa ở phụ nữ có VMS (SMD −0,54) và nhỏ khi gộp mọi người (SMD −0,13). WHI thấy 0,4/20 điểm, không có ý nghĩa lâm sàng, còn KEEPS thấy khoảng 0,7 điểm PSQI SL. Nguyên nhân khả dĩ là quần thể: WHI gồm phụ nữ 50–79 tuổi, đa số không có VMS nặng, còn KEEPS gồm phụ nữ mới mãn kinh. Có hay không có VMS lúc đầu, đo tự báo cáo hay PSG, thời gian theo dõi, và nhiễu do chỉ định trong nghiên cứu quan sát cũng góp phần.

Thuốc không hormone trong MsFLASH và các thử nghiệm khác#

Mạng lưới MsFLASH do Viện Lão hoá Quốc gia Hoa Kỳ (National Institute on Aging, NIA) tài trợ, thử nhiều can thiệp ở phụ nữ có cơn bốc hoả. Giấc ngủ được đo bằng Chỉ số mức độ mất ngủ (Insomnia Severity Index, ISI) và PSQI, đều tự báo cáo.

Estradiol uống và venlafaxine#

Trong RCT mù đôi 3 nhánh, 8 tuần, 339 phụ nữ quanh hoặc sau mãn kinh có từ 2 cơn bốc hoả khó chịu mỗi ngày được chia vào nhóm estradiol uống (97), venlafaxine (96) hoặc giả dược (146) (Ensrud và cs., 2015). ISI giảm 4,1 điểm (KTC 95% −5,3 đến −3,0) với estradiol, 5,0 điểm (−6,1 đến −3,9) với venlafaxine và 3,0 điểm (−3,8 đến −2,3) với giả dược. So với giả dược, chỉ venlafaxine khác có ý nghĩa (p = 0,007; estradiol p = 0,09). Với PSQI, estradiol khác giả dược có ý nghĩa (−2,2 so với −1,2; p = 0,04), venlafaxine thì không (−2,3; p = 0,06).

Tác giả gọi các mức giảm này là "khiêm tốn"; mức chênh so với giả dược khoảng 1–2 điểm là phép trừ của chúng tôi SL. Thử nghiệm không có tài trợ của hãng; một tác giả nhận tài trợ nghiên cứu từ Cephalon/Teva. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

Phân tích gộp dữ liệu cá nhân bốn thử nghiệm#

Guthrie và cộng sự gộp dữ liệu cá nhân của 546 phụ nữ có cơn bốc hoả và ISI ≥ 12 từ bốn thử nghiệm MsFLASH, 8–12 tuần (Guthrie và cs., 2018). So với nhóm chứng, venlafaxine giảm ISI 2,3 điểm và tập thể dục nhịp điệu (aerobic) giảm 2,1 điểm. Escitalopram, yoga và estradiol giảm ít, omega-3 không giảm.

Nhóm chứng khác nhau giữa các nhánh: giả dược cho escitalopram, omega-3, estradiol và venlafaxine; sinh hoạt thường lệ cho yoga và tập thể dục; giáo dục về mãn kinh cho nhánh liệu pháp nhận thức – hành vi. So sánh giữa các can thiệp vì vậy là gián tiếp. Forest Research Institute và Nordic Naturals cung cấp escitalopram, omega-3 và giả dược tương ứng. Joffe, Reed và Morin khai quan hệ với các hãng dược, gồm Merck và Bayer.

Gabapentin và nitroglycerin qua da#

Một phân tích thứ cấp RCT mù đôi gabapentin cho cơn bốc hoả thấy nhân tố chất lượng giấc ngủ của PSQI tốt hơn giả dược ở tuần 4 và 12 (p < 0,03) (Yurcheshen và cs., 2009). Tóm tắt không nêu cỡ mẫu, cỡ hiệu ứng hay nguồn tài trợ.

Giảm cơn bốc hoả không tự động đi kèm ngủ tốt hơn. Trong phân tích thứ cấp RCT nitroglycerin qua da 12 tuần ở 141 phụ nữ, lúc vào nghiên cứu 62,6% báo cáo thức giấc vì cơn bốc hoả ít nhất 2 lần mỗi đêm (Pei và cs., 2024). Thuốc không làm giấc ngủ tốt hơn giả dược: PSQI giảm 1,3 so với 1,2 điểm. Ở cả hai nhóm, mức giảm cơn bốc hoả càng lớn thì PSQI càng giảm (β = −0,30; p = 0,01), nhưng đây là liên quan quan sát trong mẫu gộp. Nguồn liệt kê nhà tài trợ gồm Bộ Cựu chiến binh Hoa Kỳ, NIH/NIA và Astellas Pharma; vai trò của Astellas chưa xác minh được.

Thuốc đối kháng thụ thể neurokinin và orexin#

Elinzanetant: OASIS và NIRVANA#

Elinzanetant là thuốc đối kháng thụ thể neurokinin-1 và -3. Hai thử nghiệm pha 3 OASIS 1 và 2 là RCT đa quốc gia, mù đôi, 12 tuần so với giả dược rồi 14 tuần dùng thuốc (Pinkerton và cs., 2024). Giấc ngủ là kết cục phụ chính, đo bằng thang tự báo cáo PROMIS Sleep Disturbance Short Form 8b (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System), tính theo điểm T. Ở tuần 12, hiệu số trung bình bình phương nhỏ nhất so với giả dược là −5,6 điểm (KTC 95% −7,2 đến −4,0) ở OASIS 1 (199 và 197 người). Ở OASIS 2 (200 và 200 người), hiệu số là −4,3 (−5,8 đến −2,9); cả hai p < 0,001. Bayer tài trợ cả hai thử nghiệm và tham gia thiết kế, tiến hành, phân tích và quyết định công bố; 7 tác giả có liên kết với Bayer.

NIRVANA là RCT pha 2 đo giấc ngủ bằng PSG ở 110 phụ nữ sau mãn kinh 40–65 tuổi, 55 người mỗi nhóm (Baker và cs., 2026). Người tham gia có VMS trung bình–nặng (≥ 20 cơn mỗi tuần) và WASO trên PSG ≥ 30 phút. Ở tuần 4, kết cục chính, WASO giảm thêm 22,50 phút so với giả dược (KTC 90% −35,47 đến −9,52). Đến tuần 12, hiệu số gần bằng 0: −0,94 phút (KTC 90% −13,96 đến 12,09). Nhóm giả dược giảm WASO nhiều hơn ở tuần 12 so với tuần 4, theo chính tác giả.

Phân tích hậu kiểm 12 tuần, có tính thăm dò, vẫn nghiêng về thuốc: WASO −10,07 phút (KTC 95% −18,54 đến −1,60). KTC 90% dùng cho kết cục chính hẹp hơn KTC 95% thường gặp SL. Bayer Consumer Care AG tài trợ và chịu trách nhiệm thiết kế, tiến hành, phân tích và báo cáo; 6/13 tác giả là nhân viên Bayer.

Fezolinetant: SKYLIGHT 1 và 2#

Fezolinetant là thuốc đối kháng thụ thể neurokinin-3. Phân tích gộp hậu kiểm hai RCT pha 3 SKYLIGHT 1 và 2 gồm 1.022 người (342 giả dược, 339 và 341 ở hai mức liều) (Shapiro và cs., 2024). Ở tuần 12, mức liều cao hơn giảm điểm PROMIS rối loạn giấc ngủ 1,5 điểm so với giả dược (−2,5 đến −0,5). Mức liều thấp hơn không khác có ý nghĩa (−0,6; −1,7 đến 0,4). Tỉ lệ tự đánh giá "tốt hơn nhiều" hoặc "tốt hơn vừa" là 40,1% và 51,0% ở hai mức liều, so với 33,6% ở nhóm giả dược.

Phân tích không hiệu chỉnh đa so sánh, và tác giả viết giá trị p chỉ mang tính gợi ý. Astellas, hãng sản xuất fezolinetant, tài trợ; 6/10 tác giả là nhân viên hoặc cựu nhân viên Astellas. Hiệu số khoảng 1–1,5 điểm T nhỏ hơn mức 4–6 điểm của elinzanetant trong OASIS, nhưng khác quần thể và thiết kế, không so trực tiếp được SL.

Suvorexant#

Suvorexant là thuốc đối kháng thụ thể orexin. Một RCT mù đôi 4 tuần ở một trung tâm gồm 56 phụ nữ 40–65 tuổi quanh hoặc sau mãn kinh, có mất ngủ mạn tính gắn với VMS (27 suvorexant, 29 giả dược) (Rahman và cs., 2022). ISI giảm 8,1 điểm (KTC 95% −10,2 đến −6,0) với suvorexant so với 5,6 điểm (−7,4 đến −3,9) với giả dược. Khác biệt có ý nghĩa (p = 0,04) chỉ sau hiệu chỉnh ISI ban đầu và sắc tộc; chưa hiệu chỉnh thì p = 0,10. Hiệu số khoảng 2,5 điểm là phép trừ của chúng tôi SL.

WASO theo nhật ký giảm 30,6 so với 12,6 phút (p = 0,05) và tổng thời gian ngủ tăng 40,1 so với 3,5 phút (p = 0,09). Sau hiệu chỉnh tỉ lệ phát hiện sai (false discovery rate, FDR) cho so sánh bội, hai kết quả này không còn ý nghĩa (0,15 và 0,19). Số VMS ban đêm giảm 1,8 so với 0,6 lần (p = 0,0005). Thử nghiệm không dùng PSG. Tài trợ đến từ Merck Investigators Studies Program; Merck là hãng sản xuất suvorexant.

Bảng tóm tắt và bất đồng#

Bảng 2. Kết quả giấc ngủ của các thuốc không hormone thế hệ mới.

Điểm tự báo cáo của elinzanetant giảm rõ, còn WASO trên PSG gần như không khác giả dược ở tuần 12. Nguyên nhân khả dĩ là kết cục tự báo cáo so với PSG, quần thể (NIRVANA chọn người có WASO ≥ 30 phút), cỡ mẫu (110 so với 199–200 người mỗi nhánh của OASIS), đáp ứng giả dược tăng dần và KTC 90%. Mọi thử nghiệm trong bảng đều do hãng sản xuất tài trợ.

Liệu pháp nhận thức – hành vi và can thiệp không dùng thuốc#

Ba thử nghiệm CBT-I#

Liệu pháp nhận thức – hành vi cho mất ngủ (cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I) gồm các thành phần hành vi và nhận thức nhắm vào mất ngủ. Trong RCT MsFLASH ở một trung tâm (Washington, 2013–2015), 106 phụ nữ 40–65 tuổi có ISI ≥ 12 và từ 2 cơn bốc hoả mỗi ngày được chia vào hai nhóm. Một nhóm nhận CBT-I qua điện thoại, nhóm kia nhận giáo dục về mãn kinh, cùng 6 buổi trong 8 tuần (McCurry và cs., 2016). Đánh giá viên bị làm mù. So với nhóm giáo dục, ISI giảm thêm 5,2 điểm ở tuần 8 (KTC 95% −6,1 đến −3,3 như công bố; khoảng này không đối xứng quanh ước lượng điểm, có thể là lỗi in SL) và 4,0 điểm ở tuần 24 (−6,0 đến −1,9). PSQI giảm thêm 2,7 và 1,6 điểm.

Theo nhật ký giấc ngủ, nhóm CBT-I có WASO thấp hơn 20,4 phút (−39,1 đến −1,7) và độ trễ vào giấc ngắn hơn 19,3 phút ở tuần 8; tổng thời gian ngủ không khác. Ở tuần 24, khoảng tin cậy WASO (−24,2 đến 10,7) đi qua 0 trong khi bài ghi p = 0,02; đây là chỗ không thống nhất nội tại. Tần suất, mức độ và mức khó chịu của cơn bốc hoả không khác giữa hai nhóm. NIA tài trợ và không tham gia thiết kế hay phân tích; tác giả Morin và Joffe khai quan hệ với Merck và các hãng khác.

Drake và cộng sự thử 3 nhánh ở một trung tâm (Michigan) trên 150 phụ nữ sau mãn kinh (56,44 ± 5,64 tuổi) có mất ngủ khởi phát hoặc nặng lên quanh mãn kinh (Drake và cs., 2019). Nhánh CBT-I gồm 6 buổi trực tiếp, nhánh liệu pháp giới hạn giấc ngủ (sleep restriction therapy, SRT) kéo dài 2 tuần, và nhóm chứng nhận 6 email giáo dục vệ sinh giấc ngủ. ISI giảm 7,70 điểm với CBT-I, 6,56 với SRT và 1,12 với nhóm chứng; cỡ hiệu ứng d = 1,43 (CBT-I) và 1,66 (SRT); dữ kiện không ghi d tính trong nhóm hay so với nhóm chứng SL. PSG chỉ dùng để sàng lọc.

Bảng 3. Kết quả trong RCT của Drake và cs. (2019); nhật ký giấc ngủ, không phải PSG.

Nhóm chứng nhận email cũng tốt lên một phần. Thử nghiệm do Viện Nghiên cứu Điều dưỡng Quốc gia Hoa Kỳ (National Institute of Nursing Research, NINR) tài trợ; Drake và Kalmbach khai quan hệ với Merck và các hãng khác.

Trong phân tích gộp dữ liệu cá nhân MsFLASH, CBT-I có mức giảm ISI so với nhóm chứng lớn nhất trong các can thiệp được thử (−5,2; KTC 95% −7,0 đến −3,4) (Guthrie và cs., 2018).

Phân tích gộp: một kết quả rõ, một khoảng tin cậy đi qua 0#

Moon và cộng sự gộp 11 RCT CBT-I với 973 phụ nữ mất ngủ quanh mãn kinh ở Mỹ, Ai Cập, Trung Quốc, Iran và Hàn Quốc (Moon và cs., 2025). CBT-I đi kèm chất lượng giấc ngủ tốt hơn (SMD −1,01; −1,27 đến −0,75; I² = 65%) và ISI thấp hơn 4,49 điểm (−6,12 đến −2,87; I² = 89%). Hình thức trực tiếp (−1,10) và từ xa (−0,84) không khác có ý nghĩa (p = 0,39). Phân tích không chấm độ chắc chắn của bằng chứng theo hệ GRADE và không có tài trợ.

Ha và cộng sự gộp 15 RCT can thiệp không dùng thuốc ở phụ nữ quanh và sau mãn kinh, không có tài trợ (Ha và cs., 2023). Gộp chung có hiệu ứng lớn lên PSQI (SMD −1,32; I² = 91%) nhưng dị biệt rất cao. Riêng phân nhóm liệu pháp nhận thức – hành vi nói chung (CBT) có khoảng tin cậy đi qua 0: PSQI g = −0,61 (−1,78 đến 0,56; 3 thử nghiệm) và ISI g = −0,66 (−3,74 đến 2,43; 2 thử nghiệm). Châm cứu (5 RCT) có PSQI g = −2,11 (−3,04 đến −1,17). Nhóm chứng của các thử nghiệm châm cứu là châm giả ở 4 thử nghiệm và không can thiệp ở 2, một thử nghiệm có cả hai. Phân tích không tách theo loại nhóm chứng, vì vậy hiệu ứng lớn cần đọc cùng loại nhóm chứng SL.

Khoảng tin cậy rộng của Ha có thể do số thử nghiệm rất ít trong phân nhóm CBT, tiêu chí đưa vào khác (gộp mọi can thiệp không dùng thuốc), dị biệt cao và nhóm chứng khác nhau. Nhóm chứng trong các RCT lớn gồm giáo dục về mãn kinh, email vệ sinh giấc ngủ hay danh sách chờ.

Hướng dẫn chính thức#

Phần này thuật lại văn bản, không phải lời khuyên của chúng tôi.

The Menopause Society (NAMS) 2023#

Tuyên bố đồng thuận 2023 về liệu pháp không hormone của Hội Mãn kinh Bắc Mỹ (North American Menopause Society, NAMS, nay là The Menopause Society) nhắm vào VMS, không phải mất ngủ (NAMS, 2023). Chúng tôi đọc toàn văn. Tuyên bố xếp ở mức bằng chứng I cho VMS: CBT, thôi miên lâm sàng, thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) hoặc serotonin–norepinephrine (SNRI), gabapentin và fezolinetant. Oxybutynin ở mức I–II; giảm cân và phong bế hạch sao ở mức II–III. Tuyên bố không khuyến nghị cho VMS: thở chậm có nhịp, thực phẩm chức năng và thảo dược, kỹ thuật làm mát, tránh yếu tố khởi phát, tập luyện, yoga, chánh niệm và thư giãn. "Không khuyến nghị cho VMS" không có nghĩa là không có tác dụng lên giấc ngủ.

Phần giấc ngủ trong tuyên bố ghi thôi miên lâm sàng giảm cơn bốc hoả, cải thiện khí sắc và giấc ngủ so với không can thiệp (no treatment). Suvorexant không được khuyến nghị vì dữ liệu hạn chế. Thiết bị làm mát chỉ có giấc ngủ tự báo cáo tốt hơn so với lúc đầu, không so với nhóm chứng, và không được khuyến nghị. Paroxetine, một SSRI, được ghi nhận đi kèm giảm gián đoạn giấc ngủ trong thử nghiệm. Tuyên bố không có tài trợ thương mại; thành viên hội đồng có khai quan hệ tài chính và đã được NAMS xem xét.

NICE NG23, bản cập nhật 2024#

Viện Y tế và Chăm sóc Xuất sắc Quốc gia Anh (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) công bố bản cập nhật hướng dẫn NG23 ngày 7/11/2024. Theo tin của The Pharmaceutical Journal ngày 8/11/2024, bản này đưa CBT dành riêng cho mãn kinh vào như một lựa chọn quản lý cho người từ 40 tuổi (The Pharmaceutical Journal, 2024). CBT được nêu cùng với hoặc thay cho liệu pháp thay thế hormone (hormone replacement therapy, HRT). Tin chính thức của NICE về bản dự thảo (17/11/2023, tham vấn đến 5/1/2024) viết rằng bằng chứng cho thấy CBT giúp các vấn đề giấc ngủ liên quan mãn kinh (NICE, 2023).

Chúng tôi chưa đọc được nguyên văn khuyến nghị NG23 bản 2024: số hiệu khuyến nghị, nhãn năm, mức khuyến nghị và câu chữ về giấc ngủ. Câu về CBT trong bản chính thức đến từ nguồn thứ cấp; phần giấc ngủ hiện chỉ dựa trên tin về bản dự thảo. Khi trang hướng dẫn được mở, nội dung có thể khác điều thuật lại ở đây SL.

Văn bản của Bộ Y tế Việt Nam#

Hướng dẫn quốc gia của Bộ Y tế về chăm sóc sức khoẻ phụ nữ tuổi "tiền mãn kinh, mãn kinh" (theo tên văn bản) là Quyết định 3977/QĐ-BYT ngày 30/12/2024, hiệu lực từ ngày ký (Bộ Y tế, 2024b). Văn bản thay thế Quyết định 3793/QĐ-BYT ngày 17/12/2024 và áp dụng cho phụ nữ 45–69 tuổi. Chúng tôi đọc toàn văn trên luatvietnam.vn, trừ Phụ lục 1 ở dạng ảnh; trang này ghi ngày hết hiệu lực "Đang cập nhật". Lời nói đầu ghi Văn phòng đại diện Công ty Besins Healthcare tại Việt Nam, một hãng dược có sản phẩm nội tiết mãn kinh, đã hỗ trợ quá trình biên soạn.

Về triệu chứng, hướng dẫn mô tả rối loạn giấc ngủ chủ yếu là hậu quả của rối loạn vận mạch "diễn ra nhiều lần trong đêm khiến người phụ nữ thức dậy liên tục". Hướng dẫn liệt kê "mất ngủ, ngủ không sâu giấc" trong nhóm triệu chứng thần kinh – tâm lý và lưu ý chẩn đoán phân biệt với trầm cảm. Theo phần chúng tôi đọc được, hướng dẫn không nêu ngưng thở khi ngủ hay chân không yên như nguyên nhân khác của ngủ kém SL.

Về liệu pháp nội tiết, chỉ định ghi: "Phụ nữ quanh hay hậu mãn kinh có triệu chứng rối loạn vận mạch từ trung bình đến nặng, ảnh hưởng đến giấc ngủ, chất lượng cuộc sống." Mục tiêu nêu cả rối loạn giấc ngủ, và phần tác dụng không mong muốn liệt kê "buồn ngủ". Mục liệu pháp tâm lý hỗ trợ nêu liệu pháp hành vi nhận thức đối phó với cơn bốc hoả và việc "luyện tập thói quen bắt đầu đi ngủ vào cùng một thời điểm". Chúng tôi không thấy CBT-I được trình bày như một can thiệp riêng SL.

Ở phần tư vấn, hướng dẫn ghi phytoestrogen, isoflavon "có hiệu quả" với các triệu chứng nhẹ và trung bình gồm cả mất ngủ, nhưng không dẫn thử nghiệm cụ thể. Phần thuốc không nội tiết chỉ viết chung "có thể sử dụng các loại thuốc hỗ trợ không chứa nội tiết", không nêu tên SSRI, SNRI, gabapentin hay fezolinetant. Tuyên bố NAMS 2023 thì không khuyến nghị thực phẩm chức năng và thảo dược cho VMS; hai văn bản khác nhau ở điểm này SL. Nội dung về liệu pháp nội tiết và thực phẩm chức năng cần đọc cùng thông tin tài trợ biên soạn nêu trên.

Trước 3977, tài liệu hướng dẫn các bệnh sản phụ khoa (Quyết định 315/QĐ-BYT, 29/1/2015) đã nêu mất ngủ là triệu chứng thần kinh – tâm lý ở mục mãn kinh. Văn bản viết vã mồ hôi ban đêm gây mất ngủ (Bộ Y tế, 2015). Câu chữ gần như được giữ nguyên trong 3977 SL. Chúng tôi đọc bản đăng lại trên thư viện của một bệnh viện và chưa xác minh tình trạng hiệu lực hiện nay.

Sở Y tế Khánh Hoà phổ biến đầu năm 2025 danh mục 12 hướng dẫn chuyên môn về sức khoẻ bà mẹ – trẻ em Bộ Y tế ban hành năm 2024. Trong đó, không văn bản nào có chủ đề giấc ngủ hay mất ngủ xét theo tên văn bản (Sở Y tế Khánh Hoà, 2025). Số liệu giấc ngủ phụ nữ Việt Nam được tổng hợp ở chương Giấc ngủ phụ nữ Việt Nam: đã đo gì, chưa đo gì.

Độ chắc chắn của các kết luận chính#

Mức dưới đây do nhóm biên tập chấm theo khung GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) rút gọn, không phải do tác giả các nghiên cứu; cách chấm và lý do từng mức ở trang phương pháp và độ chắc chắn.

Điều chưa biết#

• Chúng tôi chưa đọc được nguyên văn khuyến nghị NICE NG23 bản 2024 (số hiệu, nhãn năm, mức khuyến nghị, câu chữ về CBT và giấc ngủ).
• Chưa đọc tuyên bố của The Menopause Society năm 2022 về liệu pháp hormone (phần giấc ngủ). Chưa tìm được hướng dẫn riêng về mất ngủ thời kỳ mãn kinh của Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ hay Hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ.
• Chưa đọc được bài gốc thử nghiệm escitalopram của MsFLASH, thử nghiệm paroxetine mà NAMS dẫn, toàn văn thử nghiệm gabapentin và phần tài trợ của WHI.
• Chúng tôi chưa tìm được thử nghiệm fezolinetant nào đo giấc ngủ bằng PSG hay actigraphy; số liệu hiện có đều là thang tự báo cáo trong thử nghiệm do Astellas tài trợ.
• Chưa tìm được RCT CBT-I ở phụ nữ mãn kinh châu Á đọc được toàn văn; phân tích gộp có gộp nghiên cứu Trung Quốc, Hàn Quốc nhưng chúng tôi chưa đọc từng bài gốc.
• Chúng tôi chưa tìm được thử nghiệm ngẫu nhiên nào ở Việt Nam về can thiệp giấc ngủ (CBT-I, vận động, y học cổ truyền) dành riêng cho phụ nữ mãn kinh.
• Phụ lục 1 của 3977/QĐ-BYT chỉ có dạng ảnh, chưa đọc được; chưa biết phần mãn kinh trong 4128/QĐ-BYT (2016) đã bị thay thế hay chưa.