Mất ngủ, hoảng sợ ban đêm, ADHD, tự kỷ và melatonin ở trẻ

Chương này hỏi mất ngủ, hoảng sợ ban đêm, mộng du, đái dầm và chân không yên phổ biến đến đâu ở trẻ. Chương cũng hỏi trẻ có rối loạn tăng động giảm chú ý hay tự kỷ ngủ khác ra sao, và melatonin đã được thử nghiệm, cấp phép, cảnh báo thế nào. Mạch chung của cả chương là khoảng cách giữa lời kể của cha mẹ và số đo khách quan. Ở trẻ tự kỷ, ước lượng độ lớn khác biệt theo báo cáo chủ quan lớn hơn khác biệt đo bằng máy, dù hai khoảng tin cậy chồng nhau. Ở trẻ tăng động giảm chú ý, một phân tích gộp chỉ báo chỉ số z, vì vậy không so được độ lớn. Phân tích gộp chỉ dùng đa ký giấc ngủ gần như không thấy khác biệt ngoài cử động chi chu kỳ. Trong một thử nghiệm ở Úc, can thiệp hành vi làm giảm vấn đề giấc ngủ theo cha mẹ sau 3 tháng (sau 6 tháng không có ý nghĩa thống kê). Thời lượng ngủ đo bằng actigraphy (thiết bị đeo ghi cử động) ở một mẫu phụ nhỏ thay đổi không có ý nghĩa thống kê, với khoảng tin cậy rộng. Melatonin có thử nghiệm ngẫu nhiên ở trẻ tự kỷ do hãng sản xuất tài trợ. Mức chênh so với giả dược nhỏ hơn nhiều mức tăng trong nhóm dùng thuốc, còn dữ liệu an toàn dài hạn rất mỏng.

Chương không nêu liều thuốc hay phác đồ nào. Ngưng thở khi ngủ, kể cả ở trẻ tăng động giảm chú ý, được trình bày ở chương Ngáy, ngưng thở khi ngủ và cắt amiđan ở trẻ. Rối loạn chậm pha thức–ngủ ở tuổi dậy thì nằm ở chương Vị thành niên: đồng hồ sinh học lùi muộn, thiếu ngủ và ngủ bù.

Mất ngủ, hoảng sợ ban đêm, mộng du, chân không yên và đái dầm#

Mất ngủ ở trẻ 5–12 tuổi#

Penn State Child Cohort là mẫu dân số ở Mỹ, trong đó 700 trẻ 5–12 tuổi được đo đa ký giấc ngủ (polysomnography, PSG) 9 giờ một đêm và cha mẹ trả lời bảng hỏi (Calhoun và cs., 2014). Theo cha mẹ báo cáo, 19,3% trẻ có triệu chứng mất ngủ, tức khó vào giấc hoặc khó duy trì giấc ngủ.

Tỉ lệ cao nhất ở bé gái 11–12 tuổi, 30,6%. Chỉ ở nhóm này, triệu chứng cha mẹ kể đi kèm rối loạn giấc ngủ rõ trên PSG. Khác biệt giới không giải thích được bằng lo âu hay trầm cảm; tác giả gợi ý liên quan với thay đổi nội tiết tuổi dậy thì, nhưng đây là giả thuyết. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

Hoảng sợ ban đêm và mộng du#

Nghiên cứu Dọc về Phát triển Trẻ em Québec (ÉLDEQ) theo dõi 1.940 trẻ ở Canada đến 13 tuổi (Petit và cs., 2015). Mẹ trả lời bảng hỏi hằng năm: hoảng sợ ban đêm (sleep terrors) được hỏi từ khoảng 1,5 tuổi, mộng du (sleepwalking) từ 2,5 tuổi. Không trẻ nào được chẩn đoán bằng PSG.

Trong cả thời thơ ấu, 56,2% trẻ (KTC 95% 53,8–58,6%) từng có ít nhất một cơn hoảng sợ ban đêm và 29,1% (26,8–31,4%) từng mộng du. Hoảng sợ ban đêm hay gặp nhất lúc 1,5 tuổi (34,4%), còn 13,4% lúc 5 tuổi và 5,3% lúc 13 tuổi. Mộng du đạt đỉnh quanh 10 tuổi, 13,4%. Tỉ lệ "từng có" cao vì gộp cả cơn đơn lẻ, không phải rối loạn cần can thiệp.

Trẻ có hoảng sợ ban đêm sớm về sau mộng du nhiều hơn: 34,4% so với 21,7% ở trẻ không có, với tỉ số chênh (odds ratio, OR) 1,89 (KTC 95% 1,46–2,45). Tỉ lệ mộng du tăng theo số cha mẹ có tiền sử mộng du: 22,5% khi không cha mẹ nào, 47,4% khi một người, 61,5% khi cả hai. OR hiệu chỉnh là 3,02 (2,00–4,56) với một cha hoặc mẹ và 7,25 (2,98–17,62) với cả hai.

Mộng du là kết cục thường gặp, vì vậy các OR này xa 1 hơn tỉ số nguy cơ tương ứng SL. Dữ liệu do mẹ báo cáo, có thể bỏ sót các cơn xảy ra khi cha mẹ đang ngủ. Thuần tập do các cơ quan công của Québec và Canada tài trợ.

Hội chứng chân không yên#

Trong cùng thuần tập Québec, 1.856 trẻ sinh 1997–1998 được hỏi về hội chứng chân không yên (restless legs syndrome, RLS) ở 7, 8, 12, 13 và 15 tuổi (Pennestri và cs., 2021). Theo mẹ báo cáo, tỉ lệ mỗi năm là 2,4–3,1%. Có 8,6% trẻ từng có ít nhất một lần, nhưng chỉ 1,8% được báo cáo từ hai lần trở lên. Tỉ lệ ở trẻ có cha hoặc mẹ mắc là 13,0%, so với 6,9% ở trẻ không có.

Tỉ lệ dai dẳng thấp có thể do triệu chứng thuyên giảm hoặc do báo cáo của cha mẹ không ổn định. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

Đái dầm#

Trong thuần tập sinh Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) ở Anh, cha mẹ trả lời bảng hỏi khi trẻ 7,5 tuổi. Có 8.151 bảng hỏi có dữ liệu tần suất (Butler và cs., 2005). Có 1.260 trẻ (15,5%) còn tè dầm, phần lớn chỉ tối đa 1 lần mỗi tuần. Chỉ 215 trẻ (2,6%) đạt tiêu chuẩn đái dầm của Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần bản IV (DSM-IV), tức ít nhất 2 lần mỗi tuần. Có 266 trẻ (3,3%) kèm tiểu ướt ban ngày. Tỉ lệ ở bé trai cao hơn bé gái.

Chênh lệch giữa 15,5% và 2,6% vì vậy đến từ khác biệt định nghĩa SL. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

Tổng quan Cochrane gồm 74 thử nghiệm ở 5.983 trẻ 5–16 tuổi đánh giá chuông báo ướt (enuresis alarm) (Caldwell và cs., 2020). So với không can thiệp, nhóm dùng chuông có tỉ số nguy cơ (risk ratio, RR) đạt 14 đêm khô liên tiếp là 7,23 (KTC 95% 1,40–37,33; 18 thử nghiệm, 827 trẻ). RR duy trì khô sau khi ngừng là 9,67 (4,74–19,76; 10 thử nghiệm, 366 trẻ). Cả hai có độ chắc chắn thấp và khoảng tin cậy rất rộng.

So với desmopressin, chênh lệch về số trẻ hết ướt không rõ (RR 1,12; 0,93–1,36; 12 thử nghiệm, 1.168 trẻ). Biến cố bất lợi ít hơn ở nhóm chuông (RR 0,38; 0,20–0,71; độ chắc chắn vừa). Ba nghiên cứu trong tổng quan có tài trợ hoặc hỗ trợ của hãng dược. Chúng tôi thuật lại tổng quan, không nêu liều và không đưa hướng dẫn.

Mọi con số trong bảng đều do cha mẹ báo cáo. Chúng tôi chưa tìm được số liệu cộng đồng nào ở Việt Nam về đái dầm, hoảng sợ ban đêm hay mộng du; các tỉ lệ Việt Nam ở mục sau đều đến từ mẫu bệnh viện.

Rối loạn tăng động giảm chú ý: cha mẹ kể và máy đo#

Hai phân tích gộp, hai kết luận#

Phân tích gộp 16 nghiên cứu bệnh–chứng (1987–2008) gồm 722 trẻ có rối loạn tăng động giảm chú ý (attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) và 638 trẻ đối chứng (Cortese và cs., 2009). Tác giả loại nghiên cứu có trẻ đang dùng thuốc hoặc có lo âu, trầm cảm đi kèm. Theo cha mẹ, trẻ ADHD khó vào giấc hơn (z = 9,38; p < 0,001) và chống đối giờ đi ngủ nhiều hơn (z = 6,94).

Trên số đo khách quan, độ trễ vào giấc trên actigraphy, thiết bị đeo ghi cử động, dài hơn (z = 3,44; p = 0,001). Chỉ số ngưng thở–giảm thở (apnea–hypopnea index, AHI) cao hơn (z = 3,47; p = 0,001). Trẻ cũng vào giấc nhanh hơn trên nghiệm pháp đo thời gian vào giấc nhiều lần ban ngày, tức buồn ngủ ban ngày hơn (z = 6,37; p < 0,001). Tóm tắt chỉ báo chỉ số z, không báo độ lớn hiệu ứng.

Phân tích gộp chỉ gồm nghiên cứu PSG, 12 mẫu từ 11 bài với 333 trẻ ADHD và 231 trẻ đối chứng, cho kết quả khác (Sadeh và cs., 2006). Chênh lệch về tổng thời gian ngủ (d = 0,01), hiệu quả giấc ngủ (d = 0,09) và AHI (d = 0,10) đều không có ý nghĩa thống kê. Khác biệt nhất quán duy nhất là cử động chi chu kỳ khi ngủ (periodic limb movements in sleep, PLMS), với độ lớn nhỏ: d = 0,26 (KTC 95% 0,04–0,49).

Kết quả PLMS mong manh: chỉ cần thêm 7 nghiên cứu âm tính là mất ý nghĩa thống kê.

Lý do khả dĩ cho hai kết luận khác nhau là tập nghiên cứu khác nhau, cỡ mẫu PSG nhỏ, hiệu ứng đêm đầu trong phòng thí nghiệm và chẩn đoán ADHD không thống nhất. Cortese loại trẻ đang dùng thuốc hoặc có lo âu, trầm cảm đi kèm, còn Sadeh nêu bệnh đi kèm là một giới hạn. Vì vậy chỗ vênh ở cả số đo khách quan như AHI có thể đến từ khác quần thể, không chỉ từ việc Cortese gộp cả báo cáo của cha mẹ SL.

Thử nghiệm can thiệp hành vi ở Úc#

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trial, RCT) này gồm 244 trẻ ADHD 5–12 tuổi có vấn đề giấc ngủ mức vừa–nặng, tại 21 phòng khám nhi tổng quát ở bang Victoria (Hiscock và cs., 2015). Nhóm can thiệp (122 trẻ) nhận hai buổi gặp trực tiếp cách nhau 2 tuần và một cuộc gọi theo dõi, do nhà tâm lý hoặc bác sĩ nhi đang đào tạo thực hiện. Nhóm chứng (122 trẻ) được chăm sóc thường quy. Cha mẹ biết con thuộc nhóm nào; chỉ trí nhớ làm việc được đo bởi người đánh giá không biết nhóm.

Kết cục chính là triệu chứng ADHD do cha mẹ chấm trên Thang đánh giá ADHD bản IV (ADHD Rating Scale IV, ADHD-RS IV). Điểm thấp hơn ở nhóm can thiệp 2,9 điểm sau 3 tháng (KTC 95% −5,5 đến −0,3; p = 0,03; độ lớn hiệu ứng −0,3). Sau 6 tháng, mức chênh là 3,7 điểm (−6,1 đến −1,2; p = 0,004; độ lớn hiệu ứng −0,4). Giáo viên không thấy khác biệt có ý nghĩa về triệu chứng ADHD.

Về giấc ngủ, sau 3 tháng, 30% trẻ nhóm can thiệp còn vấn đề giấc ngủ vừa–nặng theo cha mẹ, so với 56% ở nhóm chứng (OR hiệu chỉnh, aOR 0,30). Giảm nguy cơ tuyệt đối là 25,7 điểm phần trăm (KTC 95% 14,1–37,3), tương ứng số cần can thiệp (number needed to treat, NNT) 3,9. Sau 6 tháng, tỉ lệ là 34% so với 46% (aOR 0,58; p = 0,07).

Actigraphy chỉ có ở một mẫu phụ, 54 trẻ lúc 3 tháng và 37 trẻ lúc 6 tháng, vì vậy kém lực thống kê. Thời lượng ngủ tăng 10,9 phút (KTC 95% −19,0 đến 40,8) lúc 3 tháng và 9,9 phút (−16,3 đến 36,1) lúc 6 tháng, đều không có ý nghĩa thống kê.

Nhóm can thiệp có hành vi tốt hơn theo cả cha mẹ và giáo viên, với độ lớn hiệu ứng nhỏ–vừa. Trí nhớ làm việc, đo bởi người không biết nhóm, cao hơn ở mức biên (p = 0,05).

Thử nghiệm do Hội đồng Nghiên cứu Y khoa và Sức khoẻ Quốc gia Úc, một nguồn công, tài trợ. Đây là thuật lại thử nghiệm, không phải hướng dẫn. Can thiệp hành vi ở trẻ nhỏ hơn có ở chương Luyện ngủ cho trẻ nhỏ: thử nghiệm nói gì.

Tự kỷ: khác biệt lớn hơn khi cha mẹ kể#

Ở 194 trẻ tuổi mẫu giáo, gồm 68 trẻ tự kỷ, 57 trẻ chậm phát triển và 69 trẻ phát triển điển hình, actigraphy được đeo 1 tuần (Goodlin-Jones và cs., 2008). Trẻ tự kỷ có tổng thời gian ngủ 24 giờ ít hơn hai nhóm kia. Cha mẹ trẻ tự kỷ và trẻ chậm phát triển báo cáo nhiều vấn đề giấc ngủ hơn. Tuy vậy, vấn đề cha mẹ nêu không khớp với tiêu chí mất ngủ hành vi trên actigraphy.

Phân tích gộp năm 2023 gồm 16 nghiên cứu, 981 trẻ và vị thành niên tự kỷ chưa dùng thuốc và 1.220 trẻ phát triển điển hình (Kim và cs., 2023). Độ lớn hiệu ứng tính bằng Hedges' g. Trên actigraphy và PSG, trẻ tự kỷ có độ trễ vào giấc dài hơn (g = 0,59; KTC 95% 0,26–0,92) và hiệu quả giấc ngủ thấp hơn (g = −0,58; −0,87 đến −0,28). Tổng thời gian ngủ cũng ngắn hơn (g = −0,64; −1,01 đến −0,27).

Theo báo cáo chủ quan, độ lớn hiệu ứng cho độ trễ vào giấc là g = 1,15 (0,72–1,58), lớn hơn 0,59 khi đo khách quan, dù hai khoảng tin cậy chồng nhau. Khó vào và duy trì giấc ngủ có g = 0,86 (0,39–1,33). Bài có dấu hiệu thiên lệch công bố cho độ trễ vào giấc và thời gian ngủ đo bằng PSG; khác biệt còn thay đổi theo tuổi, giới và khuyết tật trí tuệ đi kèm. Chúng tôi chỉ đọc được tóm tắt.

Lý do khả dĩ cho độ vênh chủ quan – khách quan SL: cha mẹ trẻ tự kỷ có thể chú ý nhiều hơn đến giấc ngủ của con. Actigraphy ghi cử động, do đó kém nhạy với thức nằm yên. Cha mẹ cũng đánh giá cả hành vi quanh giờ ngủ, không chỉ giấc ngủ.

Việt Nam: trẻ tăng động giảm chú ý, tự kỷ và động kinh ở bệnh viện#

Mọi số liệu Việt Nam về các rối loạn này đến từ mẫu bệnh viện, không có nhóm trẻ khoẻ mạnh để so. Phần lớn ở Bệnh viện Nhi Trung ương (Hà Nội), do một nhóm tác giả thực hiện trên các mẫu có thể chồng lên nhau. Công cụ chính là Bảng hỏi thói quen ngủ của trẻ (Children's Sleep Habits Questionnaire, CSHQ) do cha mẹ trả lời, với ngưỡng 41.

Công cụ: CSHQ bản tiếng Việt#

Bản CSHQ-V 33 câu được thích ứng ở 115 trẻ ADHD 4–12 tuổi tại Khoa Tâm thần, Bệnh viện Nhi Trung ương (10–12/2022) (Nguyễn Thị Phương Mai và cs., 2025a). Độ tin cậy nội tại Cronbach's alpha là 0,78, hệ số tương quan nội lớp (intraclass correlation coefficient, ICC) lặp lại 0,89. Bài nêu điểm cắt 41 với độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 80%, nhưng không nêu tiêu chuẩn tham chiếu, vì vậy hai chỉ số này không dùng được như bằng chứng chẩn đoán.

Bảng 1 còn ghi KTC 95% của ICC là 0,38–0,83, không chứa 0,89. Công cụ mới chỉ được kiểm định ở trẻ ADHD. Nghiên cứu được Trung tâm Quốc tế Fogarty (Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ) tài trợ, không liên quan ngành công nghiệp.

Thuần tập trẻ ADHD#

Thuần tập gồm 629 trẻ ADHD 6–12 tuổi tại Khoa Tâm thần (10/2022–9/2024). Rối loạn giấc ngủ được sàng lọc bằng CSHQ ≥ 41 và phân loại theo Phân loại quốc tế các rối loạn giấc ngủ bản 3 (International Classification of Sleep Disorders, ICSD-3). Lúc ban đầu, 70,0% (440/629) có ít nhất một rối loạn (Nguyễn Thị Phương Mai và cs., 2025b). Mất ngủ gặp ở 40,2%, cận giấc ngủ (parasomnia) 27,8%, ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (obstructive sleep apnea, OSA) 23,4%. Chân không yên gặp ở 10,5% và rối loạn chậm pha thức–ngủ 4,8%. Theo từng loại cận giấc ngủ, thức giấc lú lẫn gặp ở 19,9%, hoảng sợ ban đêm 10,3%, ác mộng 8,3%, mộng du 6,2%. Bài không nêu ai chẩn đoán.

Trong 2 tháng xử trí đồng thời ADHD và rối loạn giấc ngủ, tỉ lệ có rối loạn giấc ngủ giảm từ 70,0% xuống 47,7% sau 1 tháng và 27,7% sau 2 tháng (p < 0,001; 620 trẻ). Mất ngủ giảm từ 40,2% xuống 9,0%, chân không yên từ 10,5% xuống 0,5%, parasomnia từ 27,8% xuống 6,6%. OSA chỉ giảm từ 23,4% xuống 16,0%. Theo bài, cách xử trí theo khuyến nghị của Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (American Academy of Pediatrics, AAP).

Các thành phần gồm thuốc ADHD (methylphenidate, clonidine, risperidone), melatonin cho rối loạn chậm pha thức–ngủ và bổ sung sắt cho chân không yên. Trẻ OSA có quá phát VA (tổ chức lympho vòm họng) và amiđan được phẫu thuật. Mọi trẻ có rối loạn giấc ngủ được tư vấn vệ sinh giấc ngủ và can thiệp hành vi. Chúng tôi không nêu liều.

Nghiên cứu không có nhóm chứng và không làm mù. Cha mẹ biết con đang được can thiệp và chính họ trả lời CSHQ. Không tách được tác động của từng thành phần, của thuốc ADHD hay của hồi quy về trung bình; thời gian theo dõi chỉ 2 tháng. Mức giảm 70,0% xuống 27,7% vì vậy không cho biết can thiệp nào có hiệu quả SL.

Ở 141 trẻ ADHD có OSA của cùng thuần tập, theo nhật ký cha mẹ ghi lúc ban đầu, trẻ ngủ đêm 8,4 giờ và ngủ ngày 1,7 giờ, tổng 10,1 giờ (Nguyen-Thi-Phuong và cs., 2026). Giờ đi ngủ trung bình khoảng 22:18 và trẻ mất 34,7 phút để vào giấc. Sau 6 tháng quản lý đa chuyên khoa, trong đó mọi trẻ dùng methylphenidate, ngủ ngày giảm còn 0,9 giờ và tổng thời gian ngủ còn 9,6 giờ; nghiên cứu không có nhóm chứng. Ngủ ngày 1,7 giờ ở tuổi tiểu học có thể phản ánh tập quán ngủ trưa SL. Đây là mẫu lâm sàng chọn lọc, không phải chuẩn cho trẻ khoẻ mạnh.

Một bài khác ở 277 trẻ ADHD 6–12 tuổi (10/2022–9/2023; 85,9% nam) dùng phỏng vấn cha mẹ và nhật ký ngủ 2 tuần do nhóm tác giả tự xây dựng (Nguyen Thi Phuong Mai và cs., 2024). Có 48,0% trẻ tiếp xúc màn hình hơn 2 giờ ngay trước giờ ngủ và 44,4% cần cha mẹ có mặt khi vào giấc. Ở trẻ có bệnh đồng mắc so với trẻ không, chống đối giờ đi ngủ gặp ở 71,3% so với 25,3%, hoảng sợ ban đêm 19,7% so với 6,1% (p < 0,05, chưa hiệu chỉnh).

Mệt mỏi khi thức dậy gặp nhiều nhất ở thể giảm chú ý (64,9%). Mẫu này có thể trùng với các bài trên, vì cùng nhóm, cùng thời gian, cùng khoa. Nếu có liên quan giữa màn hình và giấc ngủ, chiều có thể ngược: trẻ khó ngủ được cho xem màn hình SL. Bài không nêu tài trợ.

Trẻ tự kỷ và trẻ động kinh#

Ở 117 trẻ rối loạn phổ tự kỷ 24–60 tháng tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương (10/2016–5/2017), 81,2% có rối loạn giấc ngủ theo CSHQ do người chăm sóc trả lời (Nguyễn Thị Thanh Mai và cs., 2022). Tỉ lệ là 87,5% ở trẻ tự kỷ nặng theo Thang đánh giá tự kỷ ở trẻ em (Childhood Autism Rating Scale, CARS), từ 37 điểm, so với 62,1% ở trẻ nhẹ hơn (p = 0,002). Rối loạn giấc ngủ còn gặp nhiều hơn ở trẻ kèm ADHD, táo bón chức năng và uống sữa trước khi ngủ. Liên quan cũng có với đi ngủ sau 21:00 (p = 0,005), để đèn khi ngủ (p = 0,02) và xem màn hình trước khi ngủ (p = 0,02).

Các yếu tố này chỉ là liên quan đơn biến, không có OR hay hiệu chỉnh. Chiều có thể ngược, vì trẻ khó ngủ có thể được cho bú sữa, xem màn hình hay để đèn. Không có nhóm trẻ phát triển điển hình để so.

Ở 98 trẻ động kinh 4–12 tuổi khám ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn (Hà Nội, 7/2024–6/2025), 60,2% (59/98) có CSHQ ≥ 41 (Phạm Hồng Nhung và cs., 2025). Hay gặp nhất là chống đối giờ đi ngủ (56,1%) và chậm vào giấc (55,1%). Sau hiệu chỉnh, động kinh kháng thuốc đi kèm OR 10,1 (KTC 95% 3,31–31,1) và bất thường điện não điển hình đi kèm OR 2,24 (1,06–4,72).

Ngưỡng CSHQ 41 vốn cho tỉ lệ cao cả ở trẻ khoẻ mạnh ở nhiều nước, vì vậy 60,2% hay 81,2% không so trực tiếp được khi không có nhóm chứng.

Melatonin: thử nghiệm, cấp phép và cảnh báo#

Phần này thuật lại thử nghiệm, văn bản cơ quan quản lý và cảnh báo của hội chuyên môn. Chúng tôi không nêu liều, không nêu tên thương mại và không đưa lời khuyên dùng hay không dùng.

Cấp phép ở châu Âu và thử nghiệm chính#

Cơ quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency, EMA) cấp phép lưu hành ngày 20/9/2018 cho một chế phẩm melatonin giải phóng kéo dài dạng nhi khoa (EMA, 2018). Chỉ định là mất ngủ ở trẻ 2–18 tuổi có tự kỷ và/hoặc rối loạn di truyền thần kinh có bất thường tiết melatonin và/hoặc thức giấc ban đêm, chỉ khi các biện pháp vệ sinh giấc ngủ không đủ. Trang EMA còn liệt kê chỉ định cho trẻ 6–17 tuổi có ADHD với cùng điều kiện. Nghiên cứu chính được thuật lại dưới đây không tuyển trẻ chỉ có ADHD, và theo phần tổng quan trên trang EMA, số liệu được nêu cho chỉ định này là phân nhóm 36 trẻ có kèm ADHD trong nghiên cứu chính. Chỉ định không gồm trẻ phát triển điển hình.

Nghiên cứu chính là RCT mù đôi có giả dược kéo dài 13 tuần ở 125 trẻ 2–17 tuổi (121 trẻ tự kỷ, 4 trẻ hội chứng Smith-Magenis), đều đã thử biện pháp nề nếp giấc ngủ không thành công. Theo báo cáo đánh giá công khai của EMA, nhóm dùng thuốc ngủ thêm trung bình 51 phút mỗi đêm, nhóm giả dược 19 phút. Nhóm biên tập tính chênh lệch khoảng 32 phút SL. Thời điểm vào giấc sớm hơn 38 phút ở nhóm thuốc so với 13 phút ở nhóm giả dược. Ở phân nhóm 36 trẻ có kèm ADHD trong cùng nghiên cứu, trẻ ngủ lâu hơn khoảng 33 phút so với giả dược; đây là phân nhóm nhỏ, không có khoảng tin cậy trong phần chúng tôi đọc SL.

Thử nghiệm chính do hãng Neurim Pharmaceuticals, nhà sản xuất chế phẩm, tài trợ. Chúng tôi chưa mở được bài gốc của thử nghiệm; số liệu so với giả dược lấy từ trang EMA.

Pha mở rộng nhãn mở#

Sau RCT 13 tuần là pha mở rộng nhãn mở 39 tuần, không mù và không nhóm chứng (Maras và cs., 2018). Có 95 trẻ 2–17,5 tuổi (trung bình 9 tuổi, 74,7% nam) tham gia, 72 trẻ có dữ liệu nhật ký hợp lệ. Giấc ngủ được đo bằng nhật ký do người chăm sóc ghi.

Sau 52 tuần, nhóm dùng thuốc từ đầu ngủ thêm 62,08 phút so với lúc đầu (sai số chuẩn 21,5; p = 0,007) và vào giấc nhanh hơn 48,6 phút (sai số chuẩn 10,21; p < 0,001). Có 77,9% trẻ gặp ít nhất một biến cố bất lợi, 17,9% được cho là liên quan thuốc; hay gặp nhất là mệt (5,3%) và thay đổi tâm trạng (3,2%).

Xung đột lợi ích được ghi rõ: Neurim là nhà tài trợ, hai tác giả là nhân viên Neurim, nhà thống kê và các nghiên cứu viên được Neurim trả tiền.

Mức tăng trong nhóm và mức chênh so với giả dược. Pha mở rộng báo trẻ ngủ thêm khoảng 62 phút so với lúc đầu, và EMA báo nhóm thuốc ngủ thêm 51 phút. Nhưng nhóm giả dược cũng ngủ thêm 19 phút, vì vậy chênh so với giả dược chỉ khoảng 32 phút SL. So sánh trong nhóm gồm cả hiệu ứng giả dược, kỳ vọng và hồi quy về trung bình. Con số đáng dùng để nói về tác dụng là mức chênh so với giả dược SL.

Dùng dài hạn và xu hướng dùng#

Bằng chứng về dùng dài hạn rất yếu. Một khảo sát trực tuyến mời 69 người từng tham gia một RCT melatonin ở Hà Lan khi 6–12 tuổi (2004–2007); 33 người trả lời (47,8%) (Zwart và cs., 2018). Khoảng 10 năm sau, 9/33 người (27,3%) vẫn còn dùng. Chất lượng ngủ tự báo cáo theo Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) và Chỉ số mức độ mất ngủ (Insomnia Severity Index, ISI) tương tự nhóm tham chiếu. Có 31,3% tự nhận dậy thì muộn, so với 17,0% ở một mẫu tham chiếu 16–19 tuổi.

Tác giả kết luận "có vẻ an toàn". Tuy vậy, mẫu rất nhỏ, tỉ lệ trả lời dưới một nửa, dậy thì chỉ đo bằng một câu tự cảm nhận, và nhóm tham chiếu lấy từ các nghiên cứu khác, không phải nhóm chứng thật. Chênh lệch về dậy thì muộn không cho phép kết luận nhân quả theo chiều nào. Tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Ở Đan Mạch, melatonin là thuốc kê đơn. Nghiên cứu sổ đăng ký toàn quốc 2012–2019 gồm 43.652 người dùng 0–24 tuổi, trung vị 16 tuổi (Bliddal và cs., 2022). Tỉ lệ đang dùng tăng từ 4,6 lên 10,3 trên 1.000 người. Khoảng một nửa người dùng có chẩn đoán tâm thần trong vòng 12 tháng quanh đơn đầu (50,1% năm 2012, 54,2% năm 2017). Trẻ nhỏ dùng kéo dài hơn: một năm sau khi bắt đầu, 63% trẻ 5–9 tuổi và 51% trẻ 10–13 tuổi vẫn còn dùng nếu không tính quãng nghỉ, so với 29% ở toàn bộ người dùng. Tỉ lệ dùng liên tục sau 1 năm là 17% và 14%.

Dữ liệu cấp phát đơn thuốc không cho biết trẻ có thực sự uống hay không. Nghiên cứu không có tài trợ. Bằng chứng dài hạn duy nhất về an toàn là khảo sát Hà Lan nói trên SL.

Mỹ: thực phẩm chức năng, hàm lượng và các ca uống nhầm#

Ở Mỹ, melatonin được bán như thực phẩm chức năng. Phân tích Hệ thống Dữ liệu Chất độc Quốc gia của các trung tâm chống độc Mỹ gồm các ca chỉ một chất ở người từ 19 tuổi trở xuống, 2012–2021 (Lelak và cs., 2022). Số ca melatonin tăng từ 8.337 năm 2012 lên 52.563 năm 2021, tức tăng 530% trong 10 năm, tổng 260.435 ca. Có 83,8% là trẻ từ 5 tuổi trở xuống và 94,3% là uống nhầm, không chủ ý.

Có 4.097 trẻ nhập viện, bằng 14,7% số ca được xử trí tại cơ sở y tế, và 287 trẻ (1,0% số ca được xử trí tại cơ sở y tế) cần hồi sức tích cực. Có 2 trẻ dưới 2 tuổi tử vong. Đây là dữ liệu cuộc gọi chống độc, không đại diện toàn bộ ca phơi nhiễm.

Một phân tích hoá học trong phòng thí nghiệm, không phải nghiên cứu trên người, đo 25 sản phẩm kẹo dẻo melatonin mua trực tuyến ở Mỹ (Cohen và cs., 2023). Lượng melatonin thực đo dao động 74–347% so với nhãn; chỉ 3/25 sản phẩm (12%) nằm trong khoảng ±10% so với nhãn. Một sản phẩm không có melatonin mà có cannabidiol. Một tác giả điều phối hội nghị có tài trợ của hãng thực phẩm chức năng.

Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (American Academy of Sleep Medicine, AASM) ra khuyến cáo sức khoẻ ngày 9/9/2022 (AASM, 2022). Văn bản ghi melatonin ở Mỹ là thực phẩm chức năng, không chịu giám sát của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (Food and Drug Administration, FDA) như thuốc. Hàm lượng thực có thể từ dưới một nửa đến hơn bốn lần nhãn, theo một nghiên cứu được dẫn. AASM khuyến nghị cha mẹ trao đổi với nhân viên y tế nhi khoa trước khi cho trẻ dùng, và cất giữ như thuốc, ngoài tầm tay trẻ. Đây là thuật lại cảnh báo trong bối cảnh pháp lý Mỹ, không phải lời khuyên của chúng tôi.

Chúng tôi chưa kiểm được tình trạng pháp lý và quản lý của melatonin dùng cho trẻ tại Việt Nam. Trong các nguồn Việt Nam, melatonin chỉ xuất hiện như một thành phần trong thuần tập ADHD nói trên, cho rối loạn chậm pha thức–ngủ.

Độ chắc chắn của các kết luận chính#

Mức dưới đây do nhóm biên tập chấm theo khung GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) rút gọn, không phải do tác giả các nghiên cứu; cách chấm và lý do từng mức ở trang phương pháp và độ chắc chắn.

Điều chưa biết#

• Chúng tôi chưa tìm được số liệu cộng đồng Việt Nam về đái dầm, hoảng sợ ban đêm hay mộng du; tỉ lệ hoảng sợ ban đêm và mộng du duy nhất đến từ mẫu ADHD ở bệnh viện. Chưa có nghiên cứu cộng đồng Việt Nam dùng CSHQ ở trẻ khoẻ mạnh, và CSHQ bản tiếng Việt mới được kiểm định ở trẻ ADHD.
• Chúng tôi chưa thu được dữ liệu về ác mộng, nghiến răng khi ngủ và chứng ngủ rũ ở trẻ, cũng như thử nghiệm can thiệp hành vi cho mất ngủ ở trẻ tiểu học phát triển điển hình.
• Chưa mở được bài gốc thử nghiệm melatonin 13 tuần ở trẻ tự kỷ (Gringras 2017) và RCT melatonin ở trẻ ADHD (van der Heijden 2007). Cũng chưa mở được nghiên cứu tỉ lệ vấn đề giấc ngủ ở trẻ tự kỷ theo dân số (Krakowiak 2008).
• Tác động của melatonin dùng dài hạn lên dậy thì chỉ có bằng chứng rất yếu, từ một khảo sát 33 người trả lời không có nhóm chứng thật.
• Tình trạng pháp lý và quản lý của melatonin dùng cho trẻ tại Việt Nam chưa được kiểm.